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小番健康|乙肝在研新药之RNAi，基于失败先例，该方向可调降表面抗原水平


小番健康|乙肝在研新药之RNAi，基于失败先例，该方向可调降表面抗原水平
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小番健康|乙肝在研新药之RNAi，基于失败先例，该方向可调降表面抗原水平
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RNA干扰 ， 是全球目前用于开发乙肝创新药物技术之一 。 简单地讲 ， 这是一种基因沉默技术 ， 由小双链RNA引起 ， 比如干扰RNA（siRNA）和微RNA（miRNA） 。 前期小番健康也有介绍 ， 这种技术是2006年两位科学家发明的 ， 至今该技术已经在许多研究领域被应用 。
乙肝在研新药之RNAi ， 基于失败先例 ， 该方向可调降表面抗原水平
一、两款RNAi失败案例为后来者带来经验
RNAi基因沉默乙肝在研新药还是比较丰富的 ， 其中 ， 也要归功于早期基于该技术研发失败例子 ， 也正因为有实验失败作为参照物 ， 后来的RNAi乙肝在研新药才有走的更顺利 。 比如 ， ARC-520 ， 这是一种siRNA分子 ， 其临床试验中 ， 被研究者证明具有良好药物耐受性 ， 并能够对未经过治疗的乙肝e抗原阳性患者显著降低乙肝表面抗原水平 。
研究者还发现 ， ARC-520不会降低乙肝e抗原阴性患者或已经接受过核苷（酸）类似物（NAs）治疗患者的乙肝表面抗原 ， 在后面的连续试验中 ， 研究者只观察到ARC-520对上述两种情况仅能够轻度地调降乙肝表面抗原水平 。 但我们不得不承认 ， ARC-520为全球慢性乙肝RNAi药物开了一个好头 ， 因为它已经在调降表面抗原方向表现出潜力 。
此后 ， 研发人员基于ARC-520的机理又设计了第二代siRNA分子 ， 即ARC-521 。 521可以更广泛地和乙肝病毒的转录本相互作用 ， 并被研究者证明 ， 可以同时调降乙肝表面抗原和HBVDNA水平 。 520和521的临床试验被终止 ， 最主要原因是 ， 由于在非人类灵长类动物中递送制剂时 ， 出现了肝毒致死例子 ， 因而申办者才终止了520和521的临床试验 。
还有一款比较经典的siRNA分子是杨梅制药公司研发的ARB-1467 ， 它已于2019年被申办者终止研究 。 根据以往研究数据看 ， ARB-1467可以在半数受试者中 ， 显示出调降乙肝表面抗原的能力 。 研究者观察到 ， 假如联合其他NA ， 且每隔两周给药1次 ， 这种调降乙肝表面抗原作用还会更为明显 。 ARB-1467被申办者终止最主要原因 ， 并非没有降低乙肝表面抗原水平 ， 而是没有达到预期的大幅度调降 。
二、在研RNA干扰代表药物：JNJ-3989和VIR-2218
所以 ， 总体上看 ， RNAi技术研发乙肝新药 ， 多数都可以调降表面抗原 ， 只是在实现持续地清除乙肝表面抗原方向 ， 还需要努力！有了失败经验 ， 研发人员开发了一种和Gal/NAc 结合的siRNA分子 ， 即JNJ-3989 ， 能够抑制所有乙肝病毒转录物 。 在JNJ-3989 2期临床试验中 ， 就已经表现出良好抗病毒活性作用 ， 研究者在乙肝e抗原阳性和阴性患者中 ， 均观察到对乙肝表面抗原水平的调降 ， 且对受试者耐受性良好 。 现在研究者正在进行更大范围的JNJ-3989+核苷（酸）类似物（NA）的2b期临床试验中（美国临床试验数据库编号：NCT03982186 NCT04129554） 。
【小番健康|乙肝在研新药之RNAi，基于失败先例，该方向可调降表面抗原水平】除了JNJ-3989 ， VIR公司自主研发的VIR-2218是一种Gal/NAc 偶联的siRNA分子 ， 它目前正在做第2期临床试验中 ， 将评估药物安全性、耐受性和抗病毒活性（NCT03672188 NCT02826018） 。 还有几款在研RNAi就不一一介绍 ， 因为它们的作用机理相近 。
来自：诺奖官网 ， 2006年两位发明RNAi技术科学家小番健康结语：siRNA分子和miRNA分子与互补的mRNA结合 ， 触发其降解 。 一旦miRNA分子到达细胞质后 ， 一条miRNA链（引导序列）就会结合RNA诱导的沉默复合物 。 pgRNA和编码mRNA的HBV蛋白是HBV复制的基础 ， 抑制pgRNA生成 ， 可能减少HBV病毒粒子循环进入细胞核 ， 进而减少cccDNA库 。

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