领蔚生物|CAR-T治疗，如何提高治愈率、降低复发？《Blood》：这3点很关键
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不久前 ， Emily刚刚发布了自己“无癌生存”9年的照片 ， 作为全球第一个被CAR-T细胞疗法治愈的儿童 ， Emily已经成为了CAR-T细胞领域的一面旗帜 。
Emily 9年来纪念日晒出的照片（图片来源于网络 ， 如有侵权 ， 请联系删除）
Emily是2012年接受的CAR-T细胞治疗 ， 时至今日 ， CAR-T细胞疗法已经经过了多代的变革和创新 ， 治疗效果也有了大幅度的提升 。 实际上 ， 很多类型的血液肿瘤患者在接受CAR-T细胞治疗后可以获得100%的完全缓解率 ， 可以说近些年CAR-T细胞疗法取得了长足的进步 。
但是即使CAR-T细胞疗法在不断进步 ， 但是患者5年内完全无复发的数据并没有达到人们的预期 ， 为什么患者在接受CAR-T细胞疗法治疗后依旧可能会面临复发的风险呢？
国际顶级血液期刊《Blood》就在近期为我们带来了最新的分享：在CAR-T细胞疗法相对成熟的大B细胞淋巴瘤的治疗中 ， 总结了CAR-T细胞疗法失败的关键经验 。
图片来源：《Blood》杂志官网
关于CAR-T细胞治疗后为何会复发 ， 在此前的研究中就已经找到了一些答案 。 第一点 ， 目前用于血液肿瘤治疗的靶点为CD19 ， 而B细胞淋巴瘤都会表达CD19 ， 因此就可以起到很好的杀伤作用 ， 但是很不幸的 ， 癌细胞也在也会不断进展 ， 有一小部分肿瘤（大约在30%左右）会隐藏CD19抗原特征 ， 或者干脆就隐藏了CD19 ， 这就使得CAR-T细胞没有瞄准的目标 ， 就可能使得癌细胞再次复发 。
第二点则和T细胞自身的状态有关——在以往的研究中就发现 ， T细胞如果在长期工作但是无法取得成效的时候 ， 即处于一直被激活的状态但是却无法有效地杀死癌细胞的情况下 ， 就可能会进入T细胞衰竭状态 。
这在以往的研究中也得到了证实：在接受CAR-T细胞治疗后 ， 那些具有疲惫状态的T细胞的患者可能会存在复发的情况 。
【领蔚生物|CAR-T治疗，如何提高治愈率、降低复发？《Blood》：这3点很关键】
T细胞杀伤肿瘤细胞（图片来源：上海细胞治疗集团）
虽然以上的2个原因会影响到CAR-T细胞治疗的效果 ， 但是目前也找到了对应的应对方式：比如寻找新的抗原和T细胞激活通路 。 然而在以往的研究中 ， 研究人员还发现肿瘤大小、代谢、炎症反应和高肿瘤负担都会影响到CAR-T细胞疗法的效果 ， 那这是什么原因导致的呢？《Blood》这篇新的研究就给了我们新的治疗经验 ， 也就是提升CAR-T治疗效果、克服耐药的第3个关键点 。
研究人员提取了CAR-T细胞治疗患者的血液和肿瘤样本 ， 通过样本的分析和观察发现：那些肿瘤负担比较高的患者其外周血中的炎症相关分子分泌会增加 ， 比如铁蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-15和肿瘤坏死因子-α等 ， 并且干扰素的分泌也会增多 。 并且一般情况下 ， 这种时候肿瘤相关的巨噬细胞也会增多——在正常情况下 ， 巨噬细胞作为免疫细胞的一种是会杀伤肿瘤细胞的 ， 但是在肿瘤组织中 ， 巨噬细胞会被策反 ， 从而反过来保护癌细胞 。
所以当肿瘤相关巨噬细胞和这些细胞因子分泌过多的时候 ， 就会出现如同下图所示的情况：这些细胞和相关的细胞因子会对CAR-T细胞的扩增产生巨大的影响 ， 我们可以很明显看到CAR-T细胞的扩增受到了抑制 。
图片来源：参考资料1
这项研究为CAR-T细胞耐药提供了新的解决方案：那就是控制患者的炎症反应、局部的肿瘤相关细胞和降低患者的肿瘤负担 。 实际上 ， 早在之前的研究中就已经证实炎症反应和癌症的发生密切相关 ， 这种局部的免疫失调和肿瘤微环境相互促进 ， 最终使得癌症发展如虎添翼 。
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