领蔚生物|清华大学杜亚楠：基因修饰干细胞联合3D微载体，治疗2型糖尿病
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目前 ， 全世界有超过4.36亿糖尿病患者 ， 预计到2045年 ， 这一数字将达到7亿 。 其中 ， 2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上 。 2型糖尿病主要特征为胰岛素抵抗和持续高血糖 。 为了满足机体对胰岛素的需求 ， 糖尿病患者必须每天摄取胰岛素以保持血糖的正常水平 ， 否则血糖水平持续过高会引发一系列的并发症 。
近年来 ， 以间充质干细胞（MSCs）为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病治疗提供了新的策略和希望 。 但是也存在局限性 ， 糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果 。
1基础知识
2型糖尿病
2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus ， T2DM） ， 通常是由过度肥胖、缺乏运动、不健康的饮食和家族遗传等因素造成的 。 当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素的刺激不敏感 ， 导致葡萄糖摄取失败时 ， 胰岛素抵抗就出现了 。 这时候 ， 胰岛β细胞会通过增加胰岛素的产量来补偿胰岛素抵抗 ， 最终导致胰岛β细胞衰竭 ， 出现不可逆转的高血糖 。 长期暴露于慢性高血糖可抑制增殖和诱导胰岛 β 细胞凋亡 ， 导致β细数量减少和功能障碍 ， 如此恶性循环 ， 糖尿病病情加重 ， 诱发各种并发症 。
间充质干细胞和Exendin-4
Exendin-4是一种GLP-1类似物 ， 通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量 ， 从而增加胰岛素分泌量 。 尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善 ， 但由于肾脏消除 ， 其半衰期有限 ， 容易被代谢掉 。 研究证明 ， MSCs可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖 ， 改善由2型糖尿病引起的高血糖、胰岛素抵抗 。 此外 ， MSCs的免疫调节能力对改善全身性炎症也起很重要的作用 。 但问题是 ， 体内给药后MSCs的增殖率和存活率很低 。 在糖尿病治疗过程中 ， 如果Exendin-4结合MSCs使用 ， 或许会起到更好的治疗效果 。 如果用生物材料进行封装递送体内 ， 那更是再好不过 。 2基因修饰的MSCs遇到3D微载体近日 ， 清华大学医学院杜亚楠课题组研究团队报道了一项研究成果 ， 对间充质干细胞进行基因（Exendin-4）修饰获得MSC-Ex-4 ， 可提高自身在高糖下的存活并显著增强对2型糖尿病的治疗效果 。 使用3D微载体进行体内递送 ， 实现小鼠皮下注射存活时间达一个月 ， 增强糖尿病治疗效果达到两个月以上 。 这项研究发表在Science Advances上 ， 题目如下:Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs
研究思路
图 研究思路示意图
1. 通过慢病毒转导系统构建Exendin-4基因修饰MSCs (MSC-Ex-4)
2. 多次系统性给药注射MSC-Ex-4可以显著改善小鼠2型糖尿病症状 。
3. 通过注射3D明胶微支架辅助MSC-Ex-4 ， 单次局部给药可实现长效治疗效果 。
体外实验
高糖环境下的抗逆能力
体外实验证明 ， MSC-Ex-4在高糖环境下抗凋亡和抗衰老能力增强 ， 细胞内AMPK信号通路被激活 。 同时MSC-Ex-4可促进胰岛细胞增殖和抑制凋亡 ， 并通过分泌因子激活肝脏细胞PI3K-AKT信号通路 。
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