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领蔚生物 Mol Psychiatry︱抑郁症生物标记物新的发现——外泌体中的线粒体蛋白( 二 )


。 结果显示 ， 对SSRI有反应的群体治疗后（R-Tr）组的TFAM略高于正常的R-Bsl水平（图1B） 。 对SSRI无反应的群体治疗前（NR-Bsl）和R-Bsl组的MFN2和CYPD水平均明显低于Ctl组 ， 经治疗后 ， R-Tr 的CYPD水平显著高于R-Bsl ， 而MFN2的R-Tr水平完全恢复到Ctl水平 。 对SSRI无反应的群体治疗后（NR-Tr）组的CYPD和MFN2水平均无明显改变（图1C D） 。 此外 ， NR-Bsl和R-Bsl的SNPH和MY06水平均显著低于Ctl组 ，但治疗后R-Tr的SNPH和MY06水平显著高于Bsl水平（NR-Tr组没有改变）（图1EF） 。 钙通道/钙通道增强蛋白LETM1的结果与MFN2相似（图1G） 。
首发精神病患者4种上述的NDEV水平显著低于对照组（表1） 。 其中SNPH 和MY06 在FP的表达水平与MDD组明显不同 。
表1首发精神病（FP）和未治疗的MDD基线线粒体NDEV蛋白水平的比较（表源：Goetzl E. Jet al. Mol Psychiatry.2021）
除上述神经元线粒体蛋白 ， 本研究观察的第二类蛋白是一类对能量产生有重要作用的蛋白 ， 包括：内膜电转移复合物NADH脱氢酶复合物I-6（Complex I-6）和细胞色素b-c1复合物III-10（Complex III-10）、烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2 (NMNAT2)、以及具有显著NAD酶活性的SARM1（表1）[21 22
。 NR-Bsl和R-Bsl水平的Complex I-6和Complex III-10都明显低于相应的对照组水平（图2 A B） 。 其中R-Tr中Complex III-10可被治疗完全逆转 ， 而Complex I-6并没有显著改变 。 NR-Tr组Complex III-10蛋白水平不受治疗影响 ， Complex I-6蛋白水平则显著降低 。 决定线粒体NADH /NAD+浓度的两种酶主要为NMNAT2和SARM1 ， 与Ctls相比 ， NR-Bsl和R-Bsl组的NMNAT2水平显著降低（图2C） ， SARM1水平则显著升高（图2D） 。 在R-Tr组中 ， 两种蛋白水平均正常化 ， 而在NR-Tr组中没有变化 。
图2 参与线粒体能量产生的NDEV蛋白水平
（图源：Goetzl E. Jet al. Mol Psychiatry.2021）
第三类神经元线粒体蛋白参与代谢调控和细胞生存 ， 包括由线粒体核糖体RNA编码的神经保护蛋白Humanin和神经元代谢调节蛋白MOTS-c（表1图3A ， B）[23-25
。 在R-Bsl组中两种蛋白水平均显著低于Ctls ， R-Tr组治疗后可逆转 。 但在对SSRI无反应的群体中 ， NR-Bsl组的MOTS-c水平显著降低 ， 且治疗后也没有变化 ， 而Humanin基线没有变化 ， 但治疗后进一步降低 。
第四类神经元线粒体蛋白主要通过影响线粒体DNA复制以调节线粒体生物发生[26
， 包括转录因子PGC-1α和NRF2（表1） 。 PGC-1α的水平在各组间均无差异 ， NRF2在NR-Bsl组和R-Bsl组有统计学差异 ， 但在NR-Tr组和R-Tr组中无统计学差异（图3C D） 。
图3参与线粒体生物发生的NDEV蛋白水平
（图源：Goetzl E. Jet al. Mol Psychiatry.2021）
文章结论与讨论 ， 启发与展望本研究对神经元源性细胞外囊泡（NDEV）线粒体蛋白的观察结果表明 ， MDD和首发精神病与神经元线粒体的许多异常有关 ， 包括其生物发生、结构、代谢、能量产生和多肽的产生以及这些多肽保护和调节神经元的正常生理过程 。

MDD治疗成功后 ， 线粒体蛋白NDEV水平大部分都可正常化 ， 但在治疗没反应的群体中 ， 这类蛋白不能很好地被修复改善 ， 这也使得无法明确的识别出其中关于线粒体蛋白特定的病理机制或药物靶点 。 但是 ， 这些NDEV蛋白的改变可能可以用于反映疾病严重程度或对治疗反应的指标 ， 或可能预示疾病的早发或复发 。
本研究另一个局限也在于 ， 该结果是根据少数患者的初步结果 ，  MDD或首发精神病的严重程度与NDEVs中一种或多种线粒体蛋白的异常水平之间难以得出有意义的相关性 ， 因此还需要大型的对照研究才能进一步做相关性的观察研究 ， 并确定特别有用的生物标志物和潜在的新药物靶点 。

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