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红团团医生LYNN 癌症细胞免疫治疗CAR-T：中国首款按1类生物制品申报的产品获批( 二 )


CAR-T怎么“炼制”呢？这种治疗 ， 是先收集患者的T细胞 ， 然后强制性地在T细胞表面表达一个能识别癌细胞的“感应器” ， 也就是装上了一个人造的T细胞受体 。 这样一个人造受体 ， 叫做“嵌合抗原受体”（CAR） 。
CAR就插在T细胞的细胞膜上 ， 伸展在细胞外面的 ， 是能识别癌细胞的抗体分子 ， 一旦感应到了癌细胞 ， 就会通过内部的功能区域激活T细胞 ， 对癌细胞造成杀伤 。
（图片来源于药明巨诺 ， 版权归其所有）
瑞基奥仑赛的CAR ， 外部是一个识别CD－19的抗体 ， 所以属于CD-19 CAR-T 。 在瑞基奥仑赛CAR上 ， 有一段4-1BB共刺激域 ， 处于细胞内 。 并不是所有CAR-T都有这个4-1BB共刺激域 ， 有了这段4-1BB共刺激域 ， 可以让CAR-T细胞得到更持久的激活 ， 从而提高CAR-T的疗效 ， 也能增加安全性[1 2
。
图：瑞基奥仑赛（CD19 CAR-T）结构示意图 。
（图片来源于药明巨诺 ， 版权归其所有）
3CAR-T的临床试验数据如何？
CAR-T是一种细胞免疫治疗 ， 要制备CAR-T细胞 ， 需要先将患者外周血单核细胞分离出来 ， 作为CAR-T的原材料 。 由于中国法律法规不允许将采集的患者外周血送到国外 ， 因此在国内获批的CAR-T疗法 ， 必须要具有一套完整的本土化生产制备工艺 。 俗话说“橘生淮南则为橘、橘生淮北则为枳” ， 国内获批的CAR-T治疗产品效果如何 ， 还需要看在国内进行的临床试验数据 。
瑞基奥仑赛在中国进行生产 ， 也在中国进行了一项前瞻性、单臂、多中心、关键性研究(RELIANCE)[3
， 治疗的是复发/难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者 。 RELIANCE研究是瑞基奥仑赛在中国开展的CAR-T注册临床研究 ， 也是目前中国最大规模的CAR-T治疗R/R LBCL的注册临床研究 。
值得一提的是 ， RELIANCE研究更贴合中国人群情况 ， 是在中国临床环境下、通过标准注册临床路径得出的高质量研究结果 ， 研究的结果也成为关键的有效性数据 ， 作为瑞基奥仑赛在中国上市申请的依据 ， 提交给药监部门审批 。
该临床试验所入组的患者中 ， 总共有59例患者接受了瑞基奥仑赛CAR-T治疗 ， 有58例患者可评估治疗有效性 。 临床试验的主要终点为治疗3个月后的客观缓解率(objective response rate ， ORR) 。
总体上 ， 有75.9%接受治疗的患者都出现了客观缓解 ， 其中完全缓解率为51.7% 。 部分缓解率为24.1% 。 在治疗后3个月时 ， 客观缓解率为60.3% (95% CI ， 46.6~73.0) 。 这个数据表明该临床试验达到了主要终点 。
该研究的中位随访时间为8.9个月 ， 中位PFS和DOR分别为7.0个月(95% CI ，
5.5~NA)和8.0个月(95% CI ， 6.0~NA) ， 尚未达到中位OS 。
4CAR-T目前可用于哪些肿瘤的治疗？
在我国 ， 淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤 ， 而且发病人数增长迅速 ， 主要发生于成年人 ， 70－74岁是发病高峰 。 在所发生的淋巴瘤中 ， 90%都是非霍奇金淋巴瘤 ， 只有10%是霍奇金淋巴瘤[4
。
瑞基奥仑赛目前批准的适应证 ， 是经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL） 。
图：非霍奇金淋巴瘤的种类 。 弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤 ， 占比为35-50% 。
在初诊检查出DLBCL之后 ， 目前一线标准治疗方案是化疗 ， 如果复发 ， 条件允许的话可能还需要进行自体造血干细胞移植(ASCT) 。 但即便进行了ASCT ， 有50%的患者还是会复发 。
由于大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞表面有CD-19 ， 靶向CD-19的瑞基奥仑赛就可以有效地杀死肿瘤细胞 。 除了大B细胞淋巴瘤 ， 其他的一些恶性肿瘤 ， 如急性淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL） ， 肿瘤细胞表面也有CD-19靶点 ， 所以在国外也有获批CD-19 CAR-T治疗 。 目前国际上获得批准的CAR-T ， 还有另外一个靶点：BCMA 。 BCMA CAR-T用于治疗复发、难治型多发性骨髓瘤 。

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