中科西部细胞研究院 中科西部干细胞研究院：干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制
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多能干细胞是个体发育的基础 ， 是再生医学的重要种子细胞之一 。 由于特殊的发育阶段 ， 多能干细胞的基因组非常稳定（例如 ， 小鼠胚胎干细胞基因组的突变率仅为胚胎成纤维细胞的1/100） 。
尽管多能干细胞比分化细胞具有更大的维持基因组稳态的能力 ， 但大量扩增培养、持续DNA复制和特殊细胞周期往往会导致基因组突变 ， 破坏其分化潜力并产生致瘤风险 ， 成为多能干细胞 。 干细胞临床应用的主要障碍 。 研究多能干细胞维持基因组稳态的特殊机制 ， 将有助于解决应用中大规模扩增培养引起的基因组变异问题 ， 并可能为体内胚胎发育缺陷或缺陷的研究提供新的见解 。
郑平课题组长期研究多能干细胞基因组的稳态特征和独特的调控机制 。 在之前的工作中 ， 我确定了Filia 和Floped ， 这是多能干细胞基因组稳态特异性的关键调节蛋白因子 ， 并解释了它们在体内的作用机制和重要生理功能（Cell Stem Cell 2015 16 (6) :684-698 ; 细胞研究2018 28 (1) :69-89; PLoS Biology 2019.17 (10) :e3000468; 科学进展2020.6:eaba0682) 。
长链非编码RNA（long noncoding RNA ， lncRNA）可以通过相变与蛋白质因子形成缩合物 ， 可以有效提高蛋白质因子的浓度 ， 从而显着提高工作效率 。 我们推测多能干细胞可能具有一些特异表达的lncRNA ， 它们在基因组稳态的有效调节中起重要作用 。
为此 ， 我们对小鼠胚胎干细胞进行了不同类型的DNA 损伤处理 ， 结合RNA-seq 分析 ， 选择了10 多个响应损伤处理而表达的干细胞特异性lncRNA 。 此外 ， 对lncRNA（称为Discn ， DNA损伤诱导的干细胞特异性非编码RNA）的功能和机制进行了深入分析 ， 尚未注释 ， 表达变化最显着 ， 是物种保守 。 执行 。 发现Discn 对于维持多能干细胞基因组的稳定性至关重要 ， 并揭示了其作用机制 。
Discn存在于核仁中 ， 与核仁蛋白NCL结合 ， 防止NCL迁移到核质中 ， 在DNA损伤时与RPA形成蛋白复合物 ， 从而提高游离RPA的含量 。 游离RPA 是DNA 代谢（DNA 复制、修复和重组）的关键调节剂 。 因此 ， Discn-NCL-RPA 轴可以有效调节DNA 复制和修复 。
【中科西部细胞研究院 中科西部干细胞研究院：干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制】Discn 在成体干细胞中也广泛表达 ， 如神经干细胞和精原干细胞 ， 表明它具有重要的生理功能 。 我们还构建了Discn 基因敲除小鼠 ， 发现Discn 基因敲除会导致新生儿死亡和神经发育异常 。 这些表型主要是由体内DNA 损伤引起的严重炎症引起的 。 该研究揭示了lncRNA介导的多能干细胞基因组稳态调控的新机制 。 研究成果“A new lncRNA Discn微调复制蛋白A（RPA）的可用性以促进基因组稳定性”于9月22日发表在Superior Nature Communications上 。
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