小番健康|从分子生物学，衣壳抑制剂方向，介绍5种在研乙肝新药开发进展
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乙肝病毒（HBV）的核心蛋白抑制剂 ， 以往也称为乙肝病毒衣壳抑制剂 ， 我们可以看到 ， 当前全球在HBV新药研发领域 ， 许多研究药物是针对这一靶点的 。 接下来 ， 小番健康将依次介绍乙肝病毒基本的分子生物学、部分在研乙肝新药（衣壳抑制剂方向开发）和我国近期针对该靶点的研究进展 。
从分子生物学 ， 衣壳抑制剂方向 ， 介绍5种在研乙肝新药开发进展
乙肝病毒分子生物学方向 ， 约有90%的乙肝病毒粒子包含约3.2kb的双链松弛环状（rc）DNA基因组 。 每个rcDNA模板都包含一条完整的负链 ， 通过磷酸酪氨酸和乙肝病毒聚合酶共价结合 ， 部分正链 。 其余的10%乙肝病毒粒子 ， 包括双链线性（dsl）DNA基因组 ， 这些基因组由正链合成的原位引发而产生的 。 感染后 ， rcDNA与dslDNA基因组被宿主的核DNA修复机制转化成为另一种形式 ， 也就是共价闭合环状DNA（cccDNA） 。
cccDNA作为所有转录本的复制模板 ， 所有转录本都具有多聚腺苷酸化的 3' 末端 。 乙肝病毒在复制过程中 ， 这些转录本被翻译成为7种病毒蛋白 。 病毒前核心区（Precore）mRNA被翻译和蛋白水解加工来产生乙肝病毒的e抗原（HBeAg） ， 而pgRNA不仅被逆转录 ， 并且还被翻译形成病毒聚合酶与乙肝病毒核心抗原（HBcAg） 。 而PreS和S mRNA则被翻译成大、中和小包膜蛋白 。 X mRNA被翻译成为HBx 蛋白 。
pgRNA和病毒聚合酶结合 ， 该复合物募集HBcAg二聚体进行衣壳化 。 在核衣壳内 ， rcDNA或dlsDNA被逆转录成为互补的pgRNA 。 该pgRNA模板随后通过病毒聚合酶的RNase H 活性降解 。 核衣壳与包膜蛋白相互作用 ， 并分泌病毒粒子 。 包膜蛋白也可以组装成为非感染性亚病毒颗粒、细丝和球体 ， 它们不包含乙肝病毒DNA基因组 。
乙肝病毒衣壳抑制剂方向 ， 研发人员主要是基于影响乙肝病毒复制的其他步骤 ， 如抑制HBV衣壳的脱壳或者组装 ， 以阻断HBV衣壳蛋白装配或加速其降解 ， 阻断HBV复制生命周期的其中一个步骤 ， 即衣壳装配步骤！这是目前研发人员在设计乙肝病毒衣壳抑制剂在研新药的基本思路 ， 并且全球基于该靶点的在研新药也有许多 ， 已有进入临床试验阶段 。
【小番健康|从分子生物学，衣壳抑制剂方向，介绍5种在研乙肝新药开发进展】从该靶点研发特点来看 ， 因为乙肝病毒核衣壳的高分辨率结构可用性 ， 这也促进了多种衣壳组装调节剂的临床开发 ， 小番健康主要介绍5种 。 例如 ， 在I期临床研究中 ， 显示出对初治慢性HBV患者具有良好耐受性的JNJ-56136379 (JNJ-6379)。 虽然 ， I期结果表明 ， 其对乙肝表面抗原（HBsAg）水平没有任何影响 ， 但仍有32%(13/41) 受试者在治疗4周时 ， 检测不到HBVDNA水平 。
许久未更新进展的化合物NVR 3-778 ， 也是基于这一靶点 ， 以往其作为单一疗法研究 ， 在给药时显示受试者血清中的HBVDNA和HBVRNA水平下降 ， 在与聚乙二醇IFN-α联用时 ， 研究人员观察到调降HBV DNA与RNA水平的幅度更大 。 ABI-H0731 ， 它在300毫克/日给药时 ， 显示出良好安全性 ， 但在一些受试者中 ， 研究人员观察到在其更高剂量后 ， 出现了非特异性副作用 ， 该研究药物同样可以导致HBVDNA与HBVRNA水平呈剂量依赖性下降 。
我国东阳光药自主研发的GLS4， 它是一种靶向乙肝病毒衣壳成熟的杂芳基二氢嘧啶衍生物 ， GLS4在与利托那韦（ritonavir）共同给药时 ， 研究人员观察到在健康志愿者（n=8）中 ， 显示出有效的体外抗病毒活性和耐受性 。
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