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小番健康|在研乙肝新药TherVacB，临床前数据，支持在e抗原阴性的临床研究


小番健康|在研乙肝新药TherVacB，临床前数据，支持在e抗原阴性的临床研究
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小番健康|在研乙肝新药TherVacB，临床前数据，支持在e抗原阴性的临床研究
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一种在研治疗性乙肝疫苗TherVacB ， 目前正由德国慕尼黑工业大学病毒学研究所与德国感染研究中心 (DZIF) 合作进行临床前开发 。 德国研究人员在Vaccines介绍了TherVacB临床前研究进展（可见下图：来源Vaccines） 。
在研乙肝新药TherVacB ， 临床前数据 ， 支持在e抗原阴性的临床研究
在这项研究中 ， 在缺乏分泌型HBeAg的情况下 ， 进行治疗性疫苗接种与HBeAg(+) HBV感染一样有效 。 使用TherVacB对乙肝e抗原阴性小鼠进行接种 ， 可以诱导强烈的HBV特异性抗体和CD8+T细胞反应 ， 这与在e抗原阳性小鼠模型中的反应相当 ， 并在ALT短暂活性、中度升高后 ， 导致乙肝表面抗原和肝内HBVDNA丢失 ， 这表明在研治疗性疫苗TherVacB对肝损伤非常有限 。
有趣的是 ， 在e抗原阴性小鼠模型中 ， 观察到T细胞功能似乎有所改善 ， 因为与e抗原阳性感染小鼠相比 ， 更高的IFNγ表达伴随着肝脏HBV特异性CD8+T细胞中较低的PD-1表达水平 。 重要的是 ， 缺乏HBeAg不会导致颗粒酶B表达增加 ， 这可能是由于病毒特异性CD8+T细胞的细胞毒性增强所致 。 这表明 ， TherVacB能够在e抗原阳性和阴性HBV感染模型中 ， 诱导强烈的HBV特异性CD8+T细胞反应 ， 从而显著消除受感染的肝细胞 。
接种TherVacB后 ， 引发的效应子HBV特异性CD8+T细胞反应在e抗原阴性和阳性小鼠中同样强烈 ， 并导致肝脏中这些细胞的数量相当 。 在e抗原活跃表达的小鼠与缺乏e抗原的小鼠之间 ， 观察到肝内HBV特异性细胞的功能和表型差异 。 独立于e抗原状态 ， TherVacB诱导的主要是核心特异性CD8+T细胞反应 ， 这可能是负责清除乙肝病毒的主要参与者 。 核心特异性CD8+T细胞反应 ， 已被证明与慢性乙肝患者的HBV控制相关 ， 这一观点得到了支持 。
通过治疗性疫苗接种 ， 触发的HBV特异性适应性免疫反应 ， 可能实现对病毒复制的持续控制和治愈HBV ， 代表了慢性乙肝的一种新治疗选择 。 在e抗原阳性和阴性小鼠中 ， 接种TherVacB都可以导致类似的特异性抗体反应、乙肝表面抗原血清转换和诱导特异性CD8+T细胞反应 ， 这表明e抗原表达并不影响外周HBV特异性免疫耐受我们的模型 。
然而 ， e抗原表达影响了肝脏中HBV特异性CD8+T细胞功能 ， 这表明e抗原的缺失 ， 可能会改善疫苗引发的肝脏CD8+T细胞的非细胞溶解活性 。 总之 ， 德国慕尼黑工业大学病毒学研究所发表的治疗性乙肝疫苗TherVacB临床前研究结论是：一方面 ， 使用HBV的HBeAg(-) 链感染完全免疫的小鼠不会诱导自发性T细胞反应 ， 从而清除病毒或因其肝损伤；
另一方面 ， 在e抗原阴性乙肝感染小鼠模型中 ， 接种TherVacB是安全有效的 ， 可以诱导强烈的B和T细胞反应 ， 甚至可能导致比在e抗原阳性携带者中获得更理想的T细胞功能 。 这项临床前研究数据 ， 支持使用治疗性乙肝疫苗TherVacB在乙肝e抗原阴性的慢性乙肝患者中开展临床研究！
小番健康结语：治疗性乙肝疫苗接种后所触发的反应 ， 是目前科学界认为在慢性乙肝领域有前途的一种新型选择 ， 但e抗原的丧失是否会影响其疗效或耐受性尚不清楚 。 所以 ， 德国慕尼黑工业大学病毒学研究所的研究人员正是为了印证这一观点 ， 开展了本研究 。
研究人员生成了一种腺相关病毒（AAV）载体 ， 该载体携带1.3倍超长HBV基因组 ， 在前核心区域具有典型的终止密码子突变 ， 并启动HBeAg(-) HBV 在小鼠肝脏中的复制 。 感染小鼠C57BL/6模型建立了持续的HBeAg(-) HBV复制 ， 而没有任何可检测的抗HBV免疫或肝损伤 。 使用TherVacB ， 对携带乙肝病毒的小鼠进行免疫接种 ， TherVacB是一种正处临床前阶段的治疗性乙肝疫苗 ， 使用微粒HBV S和核心蛋白进行初次接种 ， 并使用改良的安卡拉牛痘（MVA）进行加强接种 。

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