领蔚生物|《自然》：免疫细胞衰老可加速衰老，免疫细胞年轻则可延缓衰老
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“最是人间留不住 ， 朱颜辞镜花辞树” ， 人总是要老的 ， 衰老是一种不可逆转的自然过程 。 全球老龄化问题逐年加剧 ， 抗衰老研究热潮随之而来 ， 各种抗衰老药物（例如NAD +前体、白藜芦醇、二甲双胍、雷帕霉素、阿司匹林）和疗法（Senolytics疗法、干细胞疗法、间歇性饮食）也相继被发掘出来 ， 很多已进入临床试验 。
免疫系统是机体应对各种内外危机的防火墙 ， 是抵御外来“入侵者”病原体和“叛变者”肿瘤细胞的核心力量 。 免疫细胞可能成为对抗衰老的关键靶标 。 然而 ， 到底是“机体衰老”引起的“免疫衰老” ， 还是“免疫衰老”引起了“机体衰老” ， 这是个问题！
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衰老与免疫衰老
2021年5月 ， 美国明尼苏达大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发布一项重磅成果：免疫系统的衰老会导致实体器官衰老 。
研究表明 ， 衰老的免疫细胞是衰老细胞中最危险的一种细胞类型 ， 会加速实体器官衰老 ， 从而促进全身衰老 。 因此 ， 衰老的免疫细胞也成为延缓衰老的关键靶标 。 为什么说免疫细胞衰老会导致全身性衰老？要解答这个问题 ， 我们先要解答两个基本问题：衰老和免疫衰老 。
什么是衰老
衰老细胞是衰老的关键驱动因素 ， 衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞 ， 并发展为多方面的衰老相关分泌表型（SASP） ， 可分泌多种促炎因子、趋化因子 ， 导致慢性炎症状态 ， 诱导周围组织损伤 。 这也导致了与衰老相关性疾病的发生 ， 如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等 。
2015年 ， 美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等在Aging Cell杂志发表论文 ， 文章提到正处于临床试验中的Senolytics疗法是延缓衰老的一种疗法 。 Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡 ， 由两种成分组成：达沙替尼和槲皮素 。 其中 ， 达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞 ， 而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞 ， 两者联合使用效果更强 。
什么是免疫衰老
在衰老过程中 ， 免疫系统失去对病原体和癌细胞作出有效反应的能力 ， 这种免疫功能的下降被称为免疫衰老 。 其特征为幼稚期记忆T细胞比率、CD4/CD8比率、钙介导信号受损和胸腺萎缩的变化 。
免疫系统的老化或免疫衰老会增加老年人的发病率和死亡率 。 然而 ， 目前尚不清楚免疫衰老对全身性衰老的影响到底有多大 。
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免疫细胞衰老如何影响全身衰老
在此前的研究中 ， 科研人员发现在实验小鼠中降低ERCC1-XPF内切酶（Ercc1基因可编码一种关键的DNA修复蛋白）的表达会破坏内源性DNA的损伤修复 ， 并在多个组织中加速内源性氧化损伤和衰老细胞的累积 ， 这会导致小鼠过早出现与衰老姓疾病与病理学特征 。 人类中也同样如此 。
研究思路
1.敲除小鼠造血细胞中的Ercc1基因 ， 制得免疫细胞衰老小鼠模型 。
2.观察检测免疫细胞衰老小鼠模型和正常小鼠的在衰老相关变化 。
3.移植年轻的免疫细胞 。 将基因敲除小鼠的脾脏细胞移植到正常小鼠 ， 将正常小鼠的脾脏细胞移植到基因敲除小鼠 ， 看衰老相关变化 。
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