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领蔚生物 间充质干细胞治疗难治疾病的效果和安全性如何？( 二 )


研究跟踪了患者平均3年半时间 ， 最长时间的跟踪长达9年 。 95%的患者使用脐带MSC作用治疗手段 。
下图显示了接受MSC治疗的患者在9年内的死亡人数和死亡原因 。
据该研究的统计 ， 只有1个病例是因为MSC治疗直接导致死亡的 ， 超过60%导致患者死亡的原因是原有的自免疫系统疾病恶化或引起的并发症导致的 。 这反映MSC的安全系数还是很高的 。 上图右边的图表是显示不同年期患者的生还率 ， 硬皮病在9年后的生还率最低只有不到50% ， 而红斑狼疮的生还率最高超过80% 。 以红斑狼疮患者为例 ， 接受MSC治疗5年后 ， 90.1%的患者可以每天减少激素类药物2.5mg – 10mg ， 而22.7%的患者可以停止压抑免疫系统的药物 ， 所以从减少药物使用的角度 ， MSC的疗效看来不错 。 但该研究统计接受MSC治疗的自免疫系统疾病患者的5年整体生还率是90.4% ， 当中红斑狼疮患者占研究样本的44% ， 而根据2016年同样是南京医科大学鼓楼医院等学者发表的另一项研究 ， 红斑狼疮患者的5年的整体生还率（包括接受所有不同治疗方法的患者）已经超过90% ， 所以MSC治疗对增加自免疫系统疾病的生还率的作用究竟有多显著 ， 并不能太确定 。
MSC治疗需要频繁注射吗？2016年韩国发表的动物实验 ， 发现骨髓MSC可以治疗严重肢体缺血（Critical limb ischemia） ， 但MSC在体内存活约4周 ， 提高剂量并不能有效增加效果 ， 但频繁多次注射MSC可以提供疗效 。 而对MSC治疗肝炎等肝脏疾病的临床试验 ， 一般需要注射3到4次 。 但也有研究显示只需要对膝骨性关节炎的患者注射一次MSC ， 无论低剂量还是高剂量 ， 都有疗效 ， 而且在4年后的回访跟踪 ， 发现疗效还能持续有效 。 所以对不同疾病 ， MSC需要的剂量和频次可能都不一样 。
间充质干细胞的安全性
虽然不少动物实验证明了输入间充质干细胞（MSC）的安全性 ， 但临床研究观察和评价更具有意义 。
MSC输入治疗后 ， 发烧是最常见的不良反应 ， 文献中的最高发生率大概为39% 。 一般无需特别处理 ， 病人会自然恢复 。 有研究推测发烧的原因可能与输入异体MSC引起的急性炎症反应有关 。 但是 ， MSC具有低免疫原性 ， 而且有“免疫豁免”的特性 ， 因此难于引起免疫排斥反应 。 更直接的证据就是MSC能有效地治疗各种免疫性疾病 ， 尤其是治疗GVHD 。 动物实验证明MSC能有效地治疗消除炎症 。 有研究评价了137例类风湿性关节炎患者 ， 患者在MSC治疗后并不出现免疫毒性 。 因此 ， MSC治疗引起的发烧与免疫反应、炎症反应无关 。 2020年12月《神经科学杂志》（Journal of the Neurological Sciences）发表了间充质干细胞来源的神经祖细胞治疗多发性硬化症的临床研究结果 。 这是为期2年的随访研究 ， 目的是更好地了解干细胞的安全性和有效性能否长期维持 。 结果显示 ，  干细胞使得多发性硬化症改善 ， 并且证明了2年内仍然是安全的 。
这项研究中 ， 20名受试者被纳入I期临床研究 ， 有18名完成了为期2年的随访 。 结果显示 ， 重复鞘内注射MSC-NPs治疗无长期不良事件发生 。 7名受试者在2年后表现出扩大残疾状况量表(EDSS)的持续改善 。 在10名非卧床患者中 ， 有3名患者在2年后定时25英尺步行出现持续改善 。 鞘内注射的MSC-NPs的长期安全性得到了进一步支持：20例进展性多发性硬化症患者3次注射自体MSC-NPs后 ， 在2年时间内仍然是安全的 。 在许多早期临床试验中 ， 关于长期安全性和有效性的报道就少 。 但近年来这类研究报道越来越多 。 例如 ， 最近还有一项研究跟踪了6名多发性硬化症患者 ， 在接受间充质干细胞来源的神经祖细胞治疗后平均7.4年 ， 表明其长期安全性和耐受性 。 安全性有了新的认识2019年1月底 ， 北京大学肿瘤医院教授殷勤伟、朱军等发表于在《自然—生物医学工程》（Nature biomedical engineering）上的研究发现 ， 无论是自体还是异体来源的间充质干细胞（骨髓、脂肪、脐带或胎盘来源） ， 动物和人体临床试验均未见严重不良反应 ， 未发现与移植有关的肿瘤形成 ， 也未发生与移植有关的死亡 。 之前有关间充质干细胞的问题是由于技术原因和应用不慎导致的 ， 而非细胞本身的问题 。

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