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印塔健康 全面解读MET靶点及已上市靶向药物


印塔健康 全面解读MET靶点及已上市靶向药物


近年来 ， 精准靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要手段之一 。 除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外 ， 越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野 。 其中值得关注的是MET罕见突变 。
MET突变以及c-MET过表达等可能作为癌症的驱动因素存在 ， 也可能作为EGFR抑制剂、ALK抑制剂等靶向治疗药物的耐药原因出现 ， 因而具有非常广泛的应用前景 。
什么是MET靶点？MET 基因位于人类 7 号染色体长臂（7q21-31） ， 编码 c-Met 蛋白 ， 属于酪氨酸激酶受体 ， c-Met 是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体 ， 主要包括三个结构域：胞外区、跨膜结构、胞内区 。 这一受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等 。
MET通路异常包括三种发生方式：
①MET基因14号外显子跳跃突变：一种能够独立致癌的驱动基因变异 。 在NSCLC已知驱动基因中 ， 其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后 ， 位列第四 ， 发生率为3%~4% ， 通常与其他驱动基因共存的情况较为罕见 。 MET ex14跳跃突变好发于高龄（>70岁）、男性、晚期疾病的患者 ， 预后不佳 。 其中 ， 肺肉瘤样癌（PSC）这种病理类型的患者需要注意 ， PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤 ， 占NSCLC的0.1%~0.5% 。 在肺肉瘤样癌（PSC）中MET 14外显子跳跃突变的发生率可高达31.8% 。
②MET基因扩增：在初治患者中发生率大约2%-4%；同时也是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI治疗后获得性耐药的机制之一 。
③MET基因过表达：几乎在所有肺癌患者中均可发现 ， 占比高达25%-75% 。
已上市的MET抑制剂目前全球有三款针对MET基因突变的MET抑制剂上市：
卡马替尼
2020年5月7日 ， 美FDA加速批准MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼 ， 商品名Tabrecta）上市 ， 用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 。
Tepotinib
2021年2月3日 ， 美FDA加速批准Tepotinib用于具有间叶细胞-上皮转变（MET）外显子14跳变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者 。
赛沃替尼
2021年6月22日 ， 药监局官网显示 ， 赛沃替尼（Savolitinib ， 曾用名：沃利替尼）已在中国获批 。 适应症为：治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者 。
这意味着 ， 中国的肺癌患者终于迎来首个MET抑制剂 ， 同时也是首个获批MET外显子14跳跃突变的国产靶向药物 。
临床项目推荐根据公开信息 ， 已有十余款MET靶向药物在中国迈入临床阶段 ， 不仅有c-MET单靶点抑制剂 ， 还有针对MET的双靶点药物和抗体偶联药物（ADC）等 ， 涵盖多种实体瘤 。
临床一
试验方案：INC280（卡马替尼）
适应症：EGFR野生型、ALK重排阴性、MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（一二三线）
临床二
试验方案：Tepotinib
适应症：MET外显子14跳跃突变或MET扩增的非小细胞肺癌（一二三线）
临床三
试验方案：Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）
适应症：经治的c-Met+ 非小细胞肺癌（二线或三线）
临床四
试验方案：GST-HG161
适应症：MET 14外显子突变的非小细胞肺癌（一二三线）
【重要提示】所有文章信息仅供参考 ， 具体治疗谨遵医嘱！
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