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领蔚生物 秋冬季高发，号称“不死癌症”的膝骨关节炎就没有“克星”了吗？( 二 )


【领蔚生物 秋冬季高发，号称“不死癌症”的膝骨关节炎就没有“克星”了吗？】01 组织再生与修复作用
大多数学者认为MSCs在结缔组织的再生和损伤修复方面发挥着重要作用 。 研究发现MSCs组织修复的机制主要表现在两方面：自身分化形成组织细胞和促进周边细胞向缺损组织转化 。 一方面MSCs能直接分化形成相关组织来补充该损伤部位的缺损 。 干细胞体外实验表明 ， MSCs作为一种多能干细胞 ， 其本身具备多向分化的能力 。 将MSCs进行单独培养 ， 在培养基中加入转化生长因子β（transforming growth factor β ， TGF-β） ， MSCs可向软骨细胞方向分化 ， 研究人员可通过检测培养基中关节软骨的特殊成分如：硫酸软骨素、Ⅱ型胶原蛋白等直接观测到软骨组织的生成 。 由于MSCs本身所具备的分化能力 ， 也催生了生物支架技术：将MSCs植入到生物支架中 ， 培养一段时间后 ， 再将生物支架植入软骨缺损部位 ， 以其本身的软骨化能力 ， 促进关节软骨的修复 。02 旁分泌作用
另一方面 ， MSCs在受到周边微环境的作用时 ， 可以分泌细胞活性因子促进其周围的细胞再生 ， 这种旁分泌作用称为营养作用（trophic） 。 目前认为 ， MSCs这种对周边细胞的旁分泌作用是促使软骨修复的主要途径 。 研究表明 ， MSCs通过细胞的出胞作用 ， 形成大量外泌体（exosome） ， 这些外泌体携带各种营养因子及MicroRNA（miRNA） ， 通过旁分泌作用 ， 促进周围细胞向软骨细胞转化 。将MSCs所形成的外泌体分离单独培养 ， 同样可以达到软骨修复的目的：研究人员构建了关节软骨缺损的大鼠模型 ， 分别注射MSCs外泌体和磷酸盐缓冲液 ， 在第6周和第12周解剖膝关节 ， 在大体和镜下可以观察到明显再生的关节软骨 。 因此 ， 有研究者认为 ， 直接分离MSCs中针对软骨细胞修复而形成的外泌体并将其应用于临床 ， 可能会是未来治疗OA的新方向 。 但目前MSCs所生成的外泌体成分复杂 ， 很难将其彻底完全解析 。 有研究者发现 ， 将人脐带血MSCs 内的血小板反应蛋白-2（thrombospondin-2 ， TSP-2）基因表达阻断后 ， 与软骨母细胞共同培养 ， 会使后者合成的硫酸软骨素和软骨生成减少；而在培养基中加入外源性的TSP-2后 ， 会使软骨母细胞的软骨化能力增强 。 此外 ， 研究人员还发现将TSP-2单独注入该模型中 ， 软骨缺损处将出现少量的透明软骨 ， 而将脐带血MSCs的TSP-2分泌进行阻断 ， 再进行实验 ， 则会发现透明软骨生成明显减少 。 因此 ， 他们认为TSP-2是MSCs生成的外泌体中促进细胞向软骨细胞分化的有效成分之一 。
此外 ， miRNA作为一种可以特异性抑制目标蛋白基因表达的小分子备受关注 ， 相关研究也表明外泌体中所含有的多种miRNA在诱导软骨细胞生成、抑制骨关节炎病情进展等方面也扮演了重要角色 ， 例如 miRNA-23b 可以通过下调蛋白激酶 A（protein kinase A ， PKA）促进细胞向软骨细胞分化 ， miRNA-145可以特异性抑制Smad3基因的表达以减少基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinases ， MMP-13）的产生 。 因此 ， 依靠这种旁分泌作用 ， 间充质干细胞能够作为组织细胞的储存库 ， 当组织发生损伤时 ， 可以再生出受损组织以保证人体正常的生理活动 。

03 调节免疫反应
此外 ， 间充质干细胞也可参与调控T细胞相关的免疫反应 ， 进一步抑制骨关节炎相关的炎症反应 ， 从而减缓KOA的病程进展 。 研究发现 ， 从终末期膝关节炎患者体内提取出的MSCs ， 其分裂分化活性都显著低于正常人体中的MSCs 。 随着年龄的增长 ， 人体内各部位MSCs的成软骨能力会逐渐下降 。 有研究构建了退行性膝关节炎的动物模型 ， 研究人员用超顺磁性氧化铁纳米粒子对BM-MSCs进行标记 ， 然后将其注射到膝关节内 ， 实验结果虽然没能观测到新的软骨形成 ， 但在MRI下可以观察到标记的骨髓MSCs会在注射后8～24小时内向软骨缺损区移动 ， 说明MSCs对组织损伤存在主动修复倾向 。总结

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