领蔚生物 老年痴呆被他玩明白了！剑桥大学首次发现有毒蛋白复制方式！
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“谁能告诉我 ， 我到底是谁？”安东尼·霍普金斯饰演的主角在电影《困在时间里的父亲》中发出终极之问 。
（图片来源：网络）
世界卫生组织发布的最新数据显示 ， 目前全球超过5500万人患有痴呆症 ， 而且患者数量正以每年新发近1000万例的速度不断增长 ， 相当于每3秒就有1人患病 。 预计到2050年 ， 全球痴呆症患者将达到1.39亿 。 而这一增长大部分将发生在中国、印度和拉丁美洲等快速发展和人口密集的地区 。
这是一种很难研究的疾病 ， 因为它发展了几十年 ， 只有在检查死后的脑组织样本后才能给出明确的诊断 。
目前 ， 研究人员主要依靠动物模型来研究这种疾病 。 然而 ， 动物模型不能很好地再现两种关键蛋白——tau蛋白和淀粉样蛋白的聚集速率 ， 使得研究进展非常缓慢 。
人们一直认为 ， 阿尔茨海默病的发展方式与许多癌症类似：导致阿尔茨海默病的有毒蛋白质在一个区域形成聚集体 ， 然后扩散到整个大脑 。
然而 ， 近日一项由剑桥大学领导的国际团队打破了这一认知：阿尔茨海默病不是从大脑中的单个点开始并引发导致脑细胞死亡的连锁反应 ， 而是早期就存在于大脑的不同区域 ， 并随着时间的推移不断复制扩增 。 疾病通过产生有毒蛋白质簇“杀死”这些区域细胞的速度 ， 限定了疾病整体的进展 。
（图片来源：Science Advances）
在阿尔茨海默病中 ， tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）形成缠结和斑块（统称为聚集体） ， 导致脑细胞死亡和大脑萎缩 。 这会导致记忆丧失、性格改变和日常活动困难 。
在本研究中 ， 研究小组“破天荒”地使用了人体样本——阿尔茨海默病患者的死后大脑样本 ， 以及活体患者(从轻度认知障碍患者到综合型阿尔茨海默病患者)的PET扫描 ， 来跟踪tau蛋白的聚集 。
研究人员采用了五种不同的tau量化方法 ， 将它们应用于相同的数学模型中 ， 观察到了控制阿尔茨海默病进展速度的机制是大脑各个区域中聚集体的复制 ， 而不是聚集体从一个区域到另一个区域的扩散 。
图解tau聚集体形成的关键过程( A ) 扩散 ， 表示现有聚合体的空间重定位( B ) 复制 ， 即从现有种子本地化生产新种子
通过对去世的阿尔兹海默症患者的大脑进行解剖学分析 ， 依据Tau蛋白组成的神经纤维缠结的位置将其分成了6个发展阶段 ， 即Braak分期 。 从1至6期 ， 大脑中神经纤维缠结逐渐增多 。
研究团队观察到 ， Braak 3期后 ， tau蛋白的分布随时间变化较快 。 同时 ， 复制的减少显著减缓了tau的总体积累 。 这意味着Braak 3期之后 ， tau蛋白累积的整体速率由复制速率决定 ， 抑制复制会最大程度减缓整个过程 。
不同Braak期种子浓度变化
( A ) 扩散速率降低
( B ) 复制速率降低
有趣的是 ， tau蛋白聚集体的复制速度很慢 ， 需要长达5年的时间 。
“神经元在阻止有毒蛋白聚合物形成方面令人惊讶地好 ， 但如果我们要开发一种有效的治疗方法 ， 需要找到使它们变得更好的方法 。 生物学是如何进化到阻止蛋白聚集的 ， 这很吸引人 。 ” 剑桥大学英国痴呆症研究所的David Klenerman教授说 ， “关键的发现是 ， 在我们研究的疾病阶段 ， 阻止有毒蛋白聚集物的复制而不是它们的传播会更加有效 。 ”
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