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全球好药资讯|pelcitoclax联合奥希替尼治疗 EGFR TKI 耐药 NSCLC 患者


全球好药资讯|pelcitoclax联合奥希替尼治疗 EGFR TKI 耐药 NSCLC 患者

2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日~9月14日在线召开 。 来自中山大学肿瘤防治中心张力教授汇报了Pelcitoclax（APG-1252）联合奥希替尼治疗 EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的Ib期研究 。
该项研究评估了APG-1252联合奥希替尼在第三代 EGFR 抑制剂耐药或未经治疗的 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者中的安全性和初步疗效 。
APG-1252作为一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂 ， 在EGFR突变NSCLC临床前模型中 ， 与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用 ， 且对奥希替尼敏感/耐药模型均有抗肿瘤活性 。
通用名：Pelcitoclax
研发代号：APG-1252
靶点：BCL-2/BCL-xL
美国首次获批：未获批
中国首次获批：未获批
奥希替尼是第三代、不可逆的口服EGFR-TKI ， 可有效和选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变 ， 并已在NSCLC脑转移患者中显示出疗效 。
商品名：Tagrisso（泰瑞沙）
通用名：Osimertinib【奥西（希）替尼】
研发代号：AZD9291
靶点：EGFR
美国首次获批：2015年11月
中国首次获批：2017年3月
获批适应症：EGFR突变的非小细胞肺癌
推荐剂量：每次80mg ， 每日一次 ， 随餐或不随餐服用
临床数据这是一项APG-1252联合奥希替尼治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的单臂、多中心、Ib期研究 ， 包括剂量探索和剂量扩展两部分 。
患者接受APG-1252 160mg或240mg， 每周静脉注射一次；奥希替尼80mg ， 每日口服一次 。
剂量探索阶段主要评估联合治疗在EGFR TKI治疗进展患者中的安全性与耐受性 ， 确定APG-1252的最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D） 。
剂量扩展阶段包括2个队列：队列一 ， 评估联合治疗在三代EGFR-TKI耐药患者中的疗效；队列二 ， 评估联合治疗在未经奥希替尼治疗患者中的疗效 。 两个队列将各入组20例受试者 。
截至2021年6月24日 ， 56例患者被纳入研究 。 其中剂量探索和剂量扩展队列一共33例患者 ， 既往中位治疗线数（范围）为4（1-10） ， 9%的患者接受过化疗 ， 75.8%的患者接受过奥希替尼治疗 ， 63.6%的患者入组时有脑转移 。 队列二共23例患者 ， 既往中位治疗线数（范围）为0（0-2） ， 8.7%的患者接受过化疗 ， 17.4%的患者接受过一代TKI治疗 ， 30.4%的患者入组时有脑转移 。
在剂量探索阶段 ， 可评估的11例患者中观察到1例部分缓解（PR） 。
剂量扩展队列一：可评估的20例患者中观察到3例PR（2例为奥希替尼耐药）、13例患者疾病稳定（SD） ， 客观缓解率（ORR）为15%、疾病控制率（DCR）为80% 。
剂量扩展队列二：在可评估的22例患者中 ， 其中包括3例EGFR基因20外显子插入突变患者 ， 观察到13例PR、8例SD ， ORR为1%、DCR为95.5% 。
安全性在剂量探索阶段 ， 在APG-1252 240mg发生1例4级血小板减少的DLT 。 而在160mg没有发生3级及以上的血小板减少 ， ALT和AST升高的比例也远远低于240mg 。 因此RP2D确定为APG-1252 160mg联合奥希替尼80mg 。
研究报告的与治疗相关的不良反应主要包括：谷草转氨酶（AST）升高（57.6%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血（18.2%）、皮疹（12.1%） 。
结论该试验结果表明 ， APG-1252联合奥希替尼治疗的安全性和耐受性良好 。 在部分奥希替尼耐药的患者中初步观察到协同抗肿瘤效应 。 在奥希替尼初治患者中初步观察到APG-1252与navitoclax有相似的协同奥希替尼的作用 。
研究者表示后续将从生物标志物角度进行进一步分析 ， 明确pelcitoclax+奥希替尼联合治疗在耐药患者中的有效群体 。 张力教授还透露 ， 对未接受过奥希替尼治疗的患者 ， pelcitoclax+奥希替尼治疗的客观缓解率超过50% ， 对缓解持续时间（DoR）等指标的后续评估仍在进行中 。

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