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领蔚生物|杀灭最凶悍的癌细胞？NK细胞抗癌的现状如何，未来又将如何发展？( 二 )


NK细胞抗癌现状

1、血液肿瘤
造血系统恶性肿瘤的治疗中NK细胞过继回输主要有两种方案：一是联合常规治疗或干细胞移植 ， 作为清除微小残留病灶 ， 防止复发的手段；另一种是抗肿瘤治疗 。
早期研究显示 ， 接受干细胞移植的患者 ， 其肿瘤细胞表面HLA分子缺失或与NK细胞表面抑制性KIR分子错配时 ， NK细胞起到主要的抗肿瘤作用 。 因此 ， 异体来源NK细胞成为造血系统恶性肿瘤治疗的首选 。
据临床研究结果统计 ， 接受干细胞移植联合NK细胞治疗的白血病患者 ， 2年总生存率约36% ， 而单纯干细胞移植患者2年总生存率约15% 。 研究提示 ， NK细胞治疗介入干细胞移植治疗的时间不同对治疗效果的影响不同 ， 因此NK细胞介入治疗的时间、频率都有待深入研究 。 此外 ， 作为防止复发的治疗策略 ， NK细胞治疗可延长白血病患者无病生存期至平均1. 5年 。
对于无法接收干细胞移植的复发难治型白血病 ， NK细胞治疗可获得高达约40%的完全缓解 。 靶向多发性骨髓瘤的临床研究显示 ， NK细胞治疗联合干细胞移植 ， 高达83%的患者达到部分缓解 ， 而NK细胞单独治疗 ， 约25%的患者达到部分缓解 ， 17%患者无疾病进展；在淋巴瘤的NK细胞治疗中 ， 约17%患者达到完全缓解 ， 42%的患者可维持疾病稳定无进展 。
使用免疫检验点抑制剂 ， 免疫调节药物等增强NK细胞抗肿瘤能力的多项临床研究也在进展中 ， 最终的疗效还有待观察 。 总之 ， NK细胞的泛特异性杀伤作用使其抗肿瘤谱不受限制 ， 低副作用更安全 ， 在血液肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力 。
2、实体肿瘤
NK细胞过继转输单独治疗实体瘤效果不理想 ， 联合治疗是潜在突破点 。 卵巢癌中约29%的患者达到部分缓解 ， 57%患者病情无进展 。 约50%的黑色素瘤细胞表面HLA分子表达缺失或降低 ， 提示黑色素瘤细胞易诱导NK细胞活化 ， 是潜在的NK细胞治疗的敏感适应症 ， 但临床试验中仅18%患者无疾病进展 ， 其余均无临床应答；乳腺癌约9%的患者达到部分缓解 ， 60%的患者病情维持稳定 。 此外 ， 在结肠癌、胃癌、直肠癌、肾癌、肺癌以及食管癌的临床试验中 ， NK细胞的转输治疗均未有临床应答 。
实体瘤免疫治疗效率较低的主要原因与肿瘤微环境的免疫抑制作用有关 。 目前 ， 靶向肿瘤免疫微环境、靶向肿瘤细胞同时联合NK细胞治疗的研究显示出肿瘤治疗潜力 。 NK细胞联合IgG1抗体治疗胃癌与结肠癌中约50%的患者部分缓解 ， 17%的患者病情稳定；NK细胞联合单克隆抗体和化学药物治疗复发难治型神经母细胞瘤 ， 患者一年生存率可达77% 。 NK细胞也具有免疫调节功能 ， 细胞因子干扰素γ可促进调节性T细胞凋亡 ， 降低免疫抑制微环境 ， 招募树突状细胞 ， 增强肿瘤局部免疫细胞浸润 。 针对实体瘤 ， NK细胞联合疗法应用可能会显著增强疗效 。
NK细胞抗癌的未来发展方向

对于现有的抗癌疗法 ， NK细胞的细胞系(NK-92 ， NKL ， KYHG-1和NKG)是潜在的工具 。 此外 ， 表达细胞内IL-2和细胞表面分子如CD16、NCR或嵌合抗原受体的基因修饰NK细胞系也被用作产生活化的NK细胞的可能工具 。 这一思路来源于 ， 美国FDA已批准几款CAR-T细胞疗法用于癌症治疗 。
CAR-NK细胞疗法的优势在于 ， 它可以无需预先致敏而以非特异性方式杀死靶细胞 ， 且异体NK细胞缺乏引起移植物抗宿主反应(GVHD)的潜力 。 许多基因修饰的NK细胞已被选为临床试验 ， 但所有这些仍处于新生阶段 ， 一些新的潜在策略还处于研究中 。 此外 ， 为了应对肿瘤微环境 ， 各种免疫抑制疗法也正在开发中 。 许多方法涉及通过单克隆抗体触发ADCC ， 其抗原结合片段(Fab)结合肿瘤细胞 ， 并且恒定区(Fc)结合NK细胞表面上的CD16配体 。 此外 ， Anti-CD20(Rituximab) ， Anti-Her-2(Trastuzumab) ， Anti-CD52(Alemtuzumab)和AntiEGFR(Cetuximab)都是利用ADCC触发现象的单克隆抗体的几个例子 。

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