领蔚生物|杀灭最凶悍的癌细胞？NK细胞抗癌的现状如何，未来又将如何发展？( 三 )
通过CAR修饰NK细胞(CAR-NK)显示出6方面的优势：
1、不需要激活NK细胞内源性的细胞毒性受体 。
2、选择性地识别肿瘤相关抗原 。
3、诱导抗原特异性的靶细胞裂解 。
4、对实体肿瘤治疗具有明显优势 ， 因为实体肿瘤对非修饰的NK细胞会表现出不同程度的耐受性 ， 但却对抗原依赖型的NK细胞敏感 ， 特别是克服了CAR-T中肿瘤细胞高表达PD-L1与T细胞表面的刹车分子PD-1结合进而抑制了其杀伤活性 ， NK-92表面抑制性受体的缺失使之能够避免类似抑制信号的干扰 。
5、非HLA限制 ， 易于产业化进行临床运用 ， 异体NK细胞由于表面杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)与患者HLA-Ⅰ类分子并不匹配 ， 因此并不会产生抑制信号引起干扰 ， 对CAR靶向的肿瘤细胞具有足够的杀伤活性 。
6、易扩增易改造的异体效应细胞 ， 能够增强治疗的通用性和简易性 ， 同时可以弥补晚期肿瘤患者自身免疫细胞弱化的缺点 。 根据肿瘤的类型直接扩增相关靶点的CAR-NK ， 快速投入治疗 ， 能够大大缩减治疗周期和治疗成本 ， 有望改变传统免疫治疗繁杂的模式 ， 使其成为药品一样现成的易得的治疗方式：即“off-theshelf”的概念 ， 容易规模化制备的特点 ， 其产业化之路可能比CAR-T更为顺畅 。
目前 ， 科学家已经成功转导人类原代NK细胞和NK-92细胞系 ， 用于开展针对血液系统肿瘤和实体瘤的临床前和临床研究 。
Pinz KG等使用anti- CD4CAR-NK-92细胞来治疗外周T细胞淋巴瘤 ， 该细胞在体内能有效地靶向杀伤KARPAS-299细胞 ， 认为CAR-NK细胞可以作为治疗外周T细胞淋巴瘤和CD4 + T细胞恶性肿瘤 。
Chen X等使用EGFR-CAR改造的NK-92细胞和原代NK细胞 ， 体外实验显示了对乳腺癌细胞系MDA- MB和MDA- MB-231肿瘤细胞的强大杀伤作用 ， 认为经改造的CAR-NK细胞是治疗乳腺癌的潜在有效策略 。
GenBler S等发现经EGFR/EGFRvIII双重靶向修饰的CAR-NK细胞降低了免疫逃逸的风险 ， 表现出用于胶质母细胞瘤的过继性免疫治疗的潜力 。
Oelsner S等通过慢病毒基因转移工程改造NK-92细胞 ， 以表达靶向CD19并含有人CD3 ， 复合CD28-CD3ζ的嵌合抗原受体或CD137-CD3ζ信号传导结构域 ， 该细胞对B细胞白血病和淋巴瘤细胞都具有强大的杀伤能力 ， 认为可作为治疗B细胞恶性肿瘤的手段 。
从目前的临床研究来看 ， 绝大多数接受CAR-NK治疗的患者并没有对细胞产生排斥 ， 表现出较好的临床安全性 。 另外 ， 清除T细胞的异体NK细胞不会造成移植物抗宿主病(GVHD) ， 并且NK细胞拥有更短的生理周期 ， 更有效的细胞溶解能力 。 未来 ， CAR-NK将会拥有更好的发展前景 。
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