印塔健康|肾癌创新肿瘤药MK-6482（Welireg）获美FDA批准上市！
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2021年8月13日 ， 美FDA批准MK-6482用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者 。
值得一提的是 ， MK-6482是目前首个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药物 。
VHL综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病 ， 每36000人中就有一人患上这种病（全世界20万例 ， 仅美国就有1万例） 。 VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险 。 高达70%的VHL综合征患者发生RCC ， 这是VHL综合征患者死亡的主要原因 。 此外 ， 发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖 。
MK-6428是一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂 ， 靶向抑制HIF-2α ， 阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成 。
图注：MK-6482化学结构式
商品名：Welireg
通用名：belzutifan
代号：MK-6482（原名PT2977）
靶点：HIF-2α
美国首次获批：2021年8月
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者
推荐剂量：每次120mg ， 每日一次 ， 口服 ， 随餐或不随餐 。
临床数据MK-6482的批准基于一项正在进行、开放标签的II期临床试验Study 004（NCT03401788） 。
该试验纳入了61例VHL相关性肾细胞癌患者 ， 入组患者要求符合VHL种系突变且至少有一个局限于肾脏的可测量的病灶 。 入组患者合并其他VHL相关肿瘤 ， 包括CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤 。 入组患者接受MK-6482（120 mg ， 每日一次）治疗 ， 直至疾病进展或不可耐受的毒性反应 。
研究人群特征包括：中位年龄41岁 ， 65岁及以上占3.3%；53%的患者为男性；90%的患者是白人 ， 3.3%的患者是黑人或非裔美国人 ， 1.6%的患者是亚洲人 ， 1.6%的患者是夏威夷本地人或其他太平洋岛民；ECOG评分为0（82%）或1（16%）或2（1.6%）；84%患有VHL I型疾病；每个中央独立审查委员会（IRC）的RCC靶区病灶直径中位数为2.2 cm；从首次x线诊断VHL相关RCC肿瘤并纳入004研究到MK-6482治疗的中位时间为17.9个月；77%的患者之前接受过肾细胞癌手术 。
研究的主要疗效终点是客观缓解率（ORR）（由独立审查委员会基于RECIST v1.1标准进行的影响学评估） 。 其他疗效终点包括缓解持续时间（DoR）和开始治疗至缓解时间（TTR） 。
试验数据显示 ， VHL相关性肾细胞癌患者报告的ORR为49% ， 部分缓解（PR）为49%；中位DoR未达到 ， 56%的患者DoR≥12个月；中位TTR为8个月 。
图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌的临床数据
在24例可测量的CNS血管母细胞瘤患者中 ， ORR为63% ， 完全缓解（CR）为4% ， PR为58%；中位DoR未达到 ， 73%的患者DoR≥12个月 。
在12例可测量的胰腺神经内分泌肿瘤患者中 ， ORR为83% ， CR为17% ， PR为67%；中位DoR未达到 ， 50%的患者DoR≥12个月 。
图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的临床数据
不良反应在所有使用MK-6428治疗的患者中 ， 最常见的任何级别的不良反应包括：贫血（90%）、疲劳（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、恶心（31%）、视力障碍（21%）、上呼吸道感染（21%）、呼吸困难（20%）、关节痛（18%）、肌痛（16%）、便秘（13%）、腹痛（13%）、高血压（13%）、体重增加（12%） 。
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