小番健康 乙肝TLR激动剂开发，刺激先天反应，克服并使耗竭T细胞恢复
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诱导免疫新疗法 ， 归纳起来 ， 全球已有诱导趋化因子、诱导干扰素产生的细胞因子以及模式识别受体激动剂 ， 还有像是治疗性乙肝疫苗、检查点抑制剂来重建 HBV特异性免疫 。
乙肝TLR激动剂开发 ， 刺激先天反应 ， 克服并使耗竭T细胞恢复
相比人们较为熟悉的直接作用抗病毒药物（DAA） ， 调节宿主免疫反应的免疫新疗法也引起了全球科研人员的兴趣 ， 这种疗法也被认为是另一种治疗HBV感染的潜在方法 。
一、免疫新疗法+DAA组合的开发前景
为什么科研人员会考虑这种组合模式呢？因为通过缓解慢性HBV感染中 ， 持续暴露在病毒抗原引起的T细胞耗竭 ， 是有这种可能导致病毒消除的 ， 乙肝免疫新疗法+作用作用抗病毒药物的组合 ， 正是朝着这个方向来有效地缓解并恢复耗竭的T细胞 。 说成大白话 ， 通过重建抗病毒T细胞反应 ， 是一种实现病毒清除的潜在疗法 。
这个方向又能够细分出很多研究领域 ， 即开发出更多不同类型的在研药物 。 比如 ， 通过检查点阻断和特定激动剂 ， PD-1单克隆抗体（纳武单抗）；CTLA4 ， 细胞毒性T淋巴细胞抗原4；PD-1 ， 程序性细胞死亡1；自然杀伤细胞受体2B4等等 ， 因为非常多 ， 在此就不做展开介绍 ， 只需要知道 ， 它们主要是通过重建体内T细胞功能的 ， 其中部分已在以往免疫新机制药物中进行科普 。
二、着重了解：刺激先天免疫途径药物开发
我们优先想到的是美国吉利德科学的GS-9688（TLR8激动剂）和GS-9620（TLR7激动剂） 。 首先 ， 它们的作用机理和以往的核苷类似物还有干扰素都是不同的 ， 它们的作用机理是 ， 刺激先天免疫受体来克服HBV特异性T细胞耗竭的一种免疫调节新疗法 。
其次 ， 以吉利德科学已经公开的GS-9620临床前黑猩猩与土拨鼠模型研究来看 ， 这款TLR7激动剂在上述两种动物研究中均表现出持续的抗病毒反应 。 TLR7激动剂具体有什么优势呢？它能够增强慢性HBV患者的 NK和 T细胞反应 ， 并能够抑制由核苷（酸）类似物（NUC）诱导的HBV复制 。
然后 ， 我们还需要知道的是 ， TLR7激动剂作为乙肝免疫新疗法的重要靶点之一 ， 它目前被证明可以改善NUC对T细胞反应的影响 ， 但是 ， 这种改善程度仍然还不足以完全地控制HBV感染 。
【小番健康 乙肝TLR激动剂开发，刺激先天反应，克服并使耗竭T细胞恢复】最后 ， 我们用一句话来总结HBV TLR7激动剂的药物开发作用机理和前景：即TLR7主要是在B淋巴细胞与浆细胞样树突细胞的内体膜上表达 ， 它的刺激作用能够导致转录因子NFkB与IRF7 的激活 。 全球已有一部分通过TLR7激动剂来刺激先天免疫反应的临床前和临床研究案例 。
三、刺激先天免疫不仅只有TLR激动剂
这种新疗法应用于乙肝药物开发 ， 除了我们熟知的TLR7/8激动剂以外（我们比较熟悉的GS9688） ， 还包括干扰素基因刺激剂（STING）和视黄酸诱导基因 1 (RIG-I) ， 我们只需要知道 ， 它们都是通过刺激慢性乙肝的先天免疫受体来重建T细胞即可 。
小番健康结语：从作用机理看 ， 这一大类乙肝免疫在研新药旨在刺激模式识别受体 ， 最终导致产生具有抗病毒活性的细胞因子（如干扰素） ， 以非抗原特异性方式来激活宿主免疫反应的 。 关于TLR8激动剂靶点和GS9688药物开发进展的我们后续再科普 。 祝周末愉快！
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