午美聊健康体态 全世界最漫长新冠感染：从癌症中康复后，她在新冠中挣扎了335天( 二 )
▲去年5月与今年3月病毒测序的系统发生树（图片来源：参考资料【2】）
前面我们提到 ， 新冠病毒在大多数患者体内生存时间很有限 。 但这位患者属于免疫低下人群 ， 她自身的免疫系统不足以在初次感染时杀灭病毒 。 于是 ， 低载量的病毒在体内若隐若现 ， 潜伏了10个月 ， 直至再次暴发 。
类似的情况此前也有过报道 。 去年12月 ， 《新英格兰医学杂志》的一篇文章就报道了一位45岁的免疫低下者的病例 ， 新冠病毒在他体内存活了5个月 ， 直至最终导致他死亡 。 而本文的这位患者更是携带新冠病毒超过300天 ， 这也是已知感染新冠病毒时间最长的患者 。
三
通过这位患者 ， 我们看到的是新冠病毒在人体内演化的情景 。 在接近1年的演化过程中 ， 病毒经历了哪些突变？这些突变对病毒的特征、传播能力产生了怎样的影响？
通过病毒基因序列的对比 ， 研究团队发现了两处有意思的基因缺失 。 其中一处位于编码刺突蛋白的RNA上 ， 导致刺突蛋白中特定的N端结构域丢失 。 我们知道 ， 刺突蛋白是新冠病毒用于与宿主细胞结合的位点 ， 而N端结构域的缺失使得一些特定抗体失效 。 免疫低下人群N端结构域缺失的原因尚不明确 ， 但之前 ， 剑桥大学流行病学家Ravindra Gupta教授就在研究中发现 ， 接受（富含抗体的）恢复期血浆治疗的免疫低下宿主容易出现此类突变 ， 因此对中和抗体的敏感性下降 。 而本文中患者的经历 ， 为这一现象提供了新的证据 。
在Gupta教授看来 ， 这一现象提醒我们 ， 对于免疫低下新冠患者的治疗需要格外谨慎 。 例如 ， 我们还不清楚 ， 目前使用的单克隆抗体疗法是否同样会加速病毒在这类患者体内的演化 。 因此 ， 尽可能避免免疫低下人群遭受感染十分关键 。 这不仅是为了保护他们的生命安全 ， 也是为了避免新型突变的诞生——Gupta教授之前就提出 ， 首先在英国出现并成为全球主要毒株的新冠病毒阿尔法突变株 ， 最初可能就是在免疫低下者体内出现的 。
对于NIH团队来说 ， 与刺突蛋白有关的突变固然重要 ， 但他们更感兴趣的是另一处与刺突蛋白无关的突变：497个核苷酸丢失 ， 编码辅助蛋白ORF7b和ORF8的区域被完全删除 。 这是首次在免疫低下者体内 ， 发现如此大规模的基因缺失 。
▲497个参与编码ORF7b和ORF8蛋白的核苷酸缺失（图片来源：参考资料【2】）
尽管并非位于刺突蛋白上 ， 但在病毒入侵人体的过程中 ， ORF8蛋白同样起到重要作用 。 例如今年6月 ， 中山大学团队的一项研究就发现 ， ORF8蛋白能诱发免疫逃逸 。 而本文患者编码ORF8蛋白基因的缺失 ， 可能是自然选择的结果：新冠病毒在入侵免疫低下的患者时 ， 根本不需要ORF8蛋白来躲避免疫系统的攻击；相反 ， 缺少ORF8蛋白的病毒复制速度更快 ， 在竞争中更有优势——这正是本文研究团队在患者的病毒样本中观察到的趋势 。
这一现象也提醒我们：新冠病毒在一些免疫低下患者体内的长期演化 ， 还可能产生其他有利于病毒传播的突变 ， 因此慢性新冠肺炎患者体内病毒的变化需要格外引起警惕 。
四
但这显然不是Nussenblatt医生的这位患者需要担心的问题 ， 她漫长而波折的新冠故事还是迎来了令人欣慰的结局 。 今年3月接受了11天的住院治疗后 ， 她的肺功能得到改善 ， 血液中C反应蛋白明显减少 。 最终 ， 从首次就医的那天算起 ， 她遭受新冠病毒感染的时间定格在335天——自那时起 ， 她的多次新冠检测结果均为阴性 ， 后遗症也逐渐消退 。
而对于Nussenblatt医生和其他研究者来说 ， 一条充满吸引力的崭新研究道路已经铺开 。 新冠病毒不断突变带来的威胁让我们始终被笼罩在乌云之下 ， 而从这类特殊患者身上寻觅的病毒演化线索 ， 或许将让我们拨云见日 ， 找到理解、对抗病毒突变的方向 。
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