3.联合治疗方案：对严重的疾病患者，或一些少见的真菌病如毛孢子菌病、茄病镰刀菌病等 ，主张联合、大剂量用药 。处理这些严重患者，首先必须鉴定有无真菌感染，是何种特殊真 菌感染或有无产生耐药性 。其次，一旦发现患者对单一药物有耐药性或处于mic临界值，必 须联合、大剂量用药进行抗真菌治疗，目前认为二性霉素b和氟康唑是治疗真菌病的最好联 合方案 。第三步，如果联合治疗失败，则必须手术去除真菌感染灶，同时提高患者免疫功能。联合用药方案为：二性霉素b 0.5～1mg·kg-1.d-1静脉滴注，氟康唑400 ～600mg/d静脉滴注；若是克柔念珠菌感染，由于该菌对咪唑类药耐药必须改用二性霉素b与 氟胞嘧啶联合治疗，氟胞嘧啶用量100～150mg·kg-1.d-1 。治疗至少10～14 天 。
二、抗真菌感染的实验室检查
及时准确地诊断真菌感染及通过实验室研究探讨真菌耐药的机制是真菌实验室工作的重要方 面 。
1.采用的新技术和新方法：德国杜宾大学的einsele医生提出用pcr技术对患者的血液进行真 菌病病原学诊断 。该技术是用一段18s的核糖体rna作为模板进行dna扩增，此模板是真菌细 胞中的保守序列，扩增后用不同的种特异性dna小片段作为探针进行杂交 。该方法快速、敏 感(每毫升血液有一个真菌细胞就可被发现)，所有真菌感染患者检测均为阳性，健康人中的 假阳性率为1.6% 。该法同时可检测多种致病因子，并可对真菌鉴定到种 。
美国临床实验标准制定委员会(nccls)已暂定了酵母鉴定及药敏试验法(m27-t)，但对丝状 真菌的测定还没有标准 。德克萨斯大学的mill医生证明用etest法可对丝状真菌进行药敏检 测 。把分离所得真菌的孢子和菌丝置于生理盐水制成混悬液，调节至mcfarland 1号管浊度 ，涂于rpmi培养基，35℃孵育24～72小时，根据菌落生长情况即可判定结果 。对于丝状真菌 来说，该法简便易行、快速、准确 。
2.抗真菌治疗中的新情况：目前某些真菌(如念珠菌、隐球菌)的耐药性已达到了前所未有的 水平 。德国pfizer/mack真菌实验室的schmalreck教授对1826株念珠菌进行了氟康唑敏感试 验，结果6.4%的菌株出现耐药性(mic＞32μg/ml) 。从分子生物学和细胞学研究看，真菌耐 药的原因包括：①对咪唑类药耐药：真菌的细胞膜上出现多重药物抑制蛋白，该蛋白可能阻 止咪唑类药物进入真菌细胞或作为一个外排泵在atp酶作用下把咪唑类药物泵出细胞外 。念 珠菌有许多咪唑类药物结合靶位，真菌通过基因突变改变结合靶位的分子结构从而使咪唑类 药物失去结合位点而不能发挥作用 。②对二性霉素b产生耐药性：真菌细胞膜上麦角固醇被 其它固醇所代替 。由于二性霉素b的作用主要是与真菌细胞浆膜上麦角固醇结合而在膜上形 成微孔从而改变胞浆膜的通透性，导致真菌生长停止最后死亡，因而胞浆膜脂的改变使二性 霉素b不能发挥作用 。③对氟胞嘧啶产生耐药性：可能是由于基因突变使尿嘧啶核苷酸焦磷 酸酶、胞嘧啶透酶及胞嘧啶脱氢酶的产生出现量和质的改变，影响氟胞嘧啶进入真菌细胞后 脱氨基而形成5-氟尿嘧啶，不能干扰真菌dna的合成 。常常是由于患者不规则服用抗真菌药 而诱发了真菌的基因突变 。
三、对顽固性真菌感染的预防和治疗对策
1.隐球菌病：近年来，隐球菌感染率呈上升趋势，在艾滋病患者中隐球菌病的发病率在10% 以上 。澳大利亚的sorrel教授指出：由于隐球菌的严重致病性，必须早作预防和治疗 。对怀 疑本病而无确切证据之前即可用抗真菌剂预防治疗 。预防用药每天口服氟康唑200～400mg或 静脉用二性霉素b脂质体1mg·kg-1.d-1 。对于已确诊患者，二性霉素b和氟康 唑或氟胞嘧啶联合治疗是最佳方案，侵犯中枢神经系统者加鞘内注射，治疗期间反复对脑脊 液及感染灶标本进行直接镜检和培养直到连续阴性2周 。
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