同基声|消除HIV病毒储存库？到底有多难？( 二 )
ICF水平与SVS所致累积寿命呈负相关（p<0.0001） ， 与治疗开始时的年龄呈正相关（p=0.0004） 。
研究结果表明 ， 在早期开始cART并达到SVS的经垂直感染HIV的儿童和青少年中 ， 诱导性病毒储存库减小 。 并且 ， 随着时间推移 ， 一过性病毒血症影响储存库大小的变化 ， 从而证实这些一过性病毒生产高峰的生物学和潜在的临床意义 。
03通过螺内酯降解XPB可防止潜伏期HIV-1再激活[3
HIV转录抑制剂在block-and-lock疗法中具有巨大的潜力 。 block-and-lock疗法旨在通过阻断HIV再激活和锁定病毒库来实现治愈 。 HIV更倾向于整合到宿主DNA的活性转录区域 ， 这提示整合酶抑制剂有助于锁定HIV储存库 。 有研究者利用整合酶抑制剂( LDGEF/p75 inhibitors ， LEDGINs )抑制HIV整合酶与LEDGF/p75宿主辅助因子相互作用 ， 重新靶向HIV整合 ， 使原病毒即使使用潜伏逆转剂(LRAs )也更难再激活（如下图）[4
。
但是 ， 目前临床上还没有HIV转录抑制剂 。 HIV的转录需要在HIV启动子处组装细胞转录因子 。 TFⅡH通用转录因子通过开放转录起始位点周围的DNA链和磷酸化C端结构域来促进RNA聚合酶Ⅱ( RNAPII )的激活 ， 从而促进转录起始 。 螺内酯(SP )是醛固酮拮抗剂 ， 在体外可引起TFⅡH的XPB亚基蛋白酶体降解 ， 同时阻断HIV的转录 。 研究者在HIV-1潜伏期的原代和细胞系模型中研究了SP的再活化作用 。
block-and-lock疗法机制[4
从HIV感染者中分离的HIV潜伏期和原代CD4+T细胞 ， 用10uM SP处理 ， 可使XPB最大程度降解 。 L. Mori等探究了ART对残余病毒转录的影响、RNAPII在HIV基因组中的募集、潜伏期再激活以及对细胞转录的整体影响 。 结果如下：
SP通过减少RNAPII募集到HIV-1基因组而快速、选择性地抑制HIV-1转录；
虽然SP单一用药可强烈抑制HIV的转录 ， 但SP长期预处理在SP治疗中断时不会导致对HIV的表观遗传抑制 ， 因为当XPB再次出现时 ， 病毒会迅速反弹；
潜伏逆转剂刺激细胞后 ， SP在细胞系模型和从HIV感染者中分离的静息CD4+T细胞中均可抑制潜伏期HIV再激活 。
从上述结果 ， 我们可得出结论：XPB在HIV转录调控中起到关键作用 ， 是一种新型block-and-lock治疗靶点 。 SP与其他潜伏促进剂联用可减少ART作用下潜伏病毒库的残余病毒转录 ， 并使病毒库永久表观遗传沉默 。
总结
HIV抗病毒治疗已经取得巨大进步 ， 但功能性治愈仍面临巨大的挑战 ， 最大的难点在于无处不在的病毒储存库 ， HIV储存库的清除是实现艾滋病治愈的关键 。 今年的APACC和IAS大会给出了多项前沿研究结果 ， 我们相信这些研究将为实现艾滋病的功能性治愈提供多种思路 。
来源：广州市性病艾滋病防治协会
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