领蔚生物|详解骨髓微环境中干细胞与造血的关系
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Schofield在1978年提出骨髓造血干细胞（HSC）生态位（niche）的概念[1
， 生态位由血管、神经和多种细胞组成 ， 主要是间充质干细胞（MSC）和内皮细胞（EC） ， 这些细胞构成维持干细胞的微环境[2-4
。
由多种细胞组成的骨髓微环境作为HSC存活和发挥功能的生态位 ， 调控HSC的功能特性 ， 如自我更新（S）、成熟（M）、凋亡（A）、静息（R）和迁移（T） ， 这些功能特性统称为HSC的“SMART”特性[5
。
骨髓微环境中 ， 除了各种细胞 ， 还有进出骨髓腔的血管和神经 ， 通过相互接触或信号转导 ， 共同形成HSC的调节网络[6
。
MSC是骨髓基质细胞中非常重要的前体干/祖细胞 ， 通过局部产生的可溶性因子进行自分泌和旁分泌活动 ， 参与了骨髓微环境的生理功能和稳态的维护[7 8
。 Notch和Wnt信号是高度保守的细胞间通讯通路 ， 也是骨髓微环境中的造血干细胞和MSC之间细胞信息交流的桥梁[9
。 随着年龄增大 ， 高造血活性红骨髓的比例逐渐下降 ， 脂肪性非造血性黄骨髓的比例增加[10 11
。 人体的正常衰老与造血系统体的细胞突变频率增加有关 ， 衰老为突变细胞提供竞争性生长优势和进行性克隆扩增（克隆造血） ， 其中最常见的是DNM3TA、TET2和ASXL1基因 ， 从而导致血液系统疾病的发生和发展[12-15
。 造血系统的克隆性增殖 ， 也与糖尿病血管并发症的高发病率、动脉粥样硬化的高发病率以及心血管疾病相关死亡的增加有关[16 17
。
骨髓血液疾病 ， 包括骨髓增生性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常综合征（MDS）、白血病（ALL和AML）和多发性骨髓瘤（MM）等 ， 其发病率可能会继续增加 ， 疾病相关的死亡率也会随之增加 。 骨髓中富含MSC ， 那么MSC和血液疾病有何病理生理的关系？
1 ， MPN和MSC
当骨髓里的造血干/祖细胞恶变为白血病干细胞（leukemic stem cell） ， 伴随着多种因子的改变（包括IL-1、IL-6、G-CSF、TGF-β、TPO、CCL3、MIP-1α等） ， 从而诱导骨髓MSC向成骨细胞分化增强 ， 加剧了骨髓微环境的恶化 ， 促进了骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者骨髓纤维化[18
。 MSC能分泌多种MMP蛋白 ， 多种动物模型都显示出MSC的抗纤维化活性 ， 但是骨髓中的MSC却没能阻止MPN患者的骨髓纤维化 ， 那么合理的解释可能是因为骨髓中的MSC数量太少 ， 以至于不足于阻断或者逆转MPN患者的骨髓纤维化病理变化进程 。
2 ， MDS和MSC
有证据表明骨髓增生异常综合征（MDS）的无效造血也可能是由于骨髓微环境的异常 ， 包括造血干细胞-基质细胞相互作用、基质细胞分泌因子的释放和免疫调节的改变[19
。 早在上个世纪的80年代 ， 就认识到骨髓MSC为成骨干细胞（osteogenic stem cells） ， 经过20-30次的倍增增殖后 ， 植入大鼠腹膜内依然可以形成骨组织[20-22
；而且通过转基因小鼠实验证明骨髓MSC在体内向骨细胞分化 ， 在成骨祖细胞增多的同时 ， 耗竭骨髓中的MSC[23 24
。 MSC向成骨分化和成骨细胞功能障碍在MDS进展中起重要作用[25 26
。 与年龄匹配的对照组相比 ， MDS患者的骨异常 ， 显示成骨细胞数量减少和骨质疏松[27
。 成骨分化相关转录因子RUNX2和Osterix的表达水平准确地反映了MSC成骨分化潜能的差异 ， 而转录因子RUNX2和Osterix在MDS-MSC的表达水平显著降低 ， 表明老年MDS中MSC的成骨分化潜能降低[28 29
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