经验总结

  1. 首页 > 生活杂烩 > >

领蔚生物|详解骨髓微环境中干细胞与造血的关系( 二 )


。  MDS-MSC表现出明显的生长和增殖能力降低 ， 细胞早衰 ， 支持造血功能明显减弱[28-33
， 原因可能在于DNA的CpG甲基化非常严重和转录组基因表达异常[31 34 35
。 也有研究显示MDS-MSC的Dicer1基因下调或者p53/p21通路的激活 ， 促进了细胞衰老 ， 从而降低了MSC的增殖和支持造血功能[29 36
。 细胞内的铁离子过多可以通过激活AMPK/MFF/Drp1通路导致MDS-MSC的线粒体碎片化和线粒体功能障碍 ， 从而损伤了MSC的功能[37
。 如果能改善MDS骨髓MSC的造血支持能力 ， 这可能有助于临床改善MDS的骨髓造血病理改变[38
。  有意思的是 ， 儿童MDS-MSC在细胞表型、分化潜能、免疫调节和支持造血功能方面与对照组没有明显差异；深度SAGE测序显示儿童MDS-MSC高表达IL-6 ， 转录组的变化主要涉及细胞存活和恶性转化相关 ， 其中RCC-MDS-MSC的DKK3表达升高 ， RAEB(t)-MDS-MSC的CRLF1表达升高和DAPK1表达降低[39
。 和健康骨髓MSC相比 ， MM患者骨髓MSC的基因表达谱出现485个差异表达基因 ， 下调的差异表达基因主要集中在细胞周期进程、免疫应答激活和骨代谢相关基因 ， 尤其是ZNF521和SEMA3A ， 以及参与免疫应答激活的HLA-DRA和CHIRL1基因[40
。 MDS-MSC出现PI3K/AKT和WNT/β-catenin信号通路相关基因（GSK3β、SOS1、RASA1、MTCP1和SOX9、EGR1、WISP1）的显著下调[30 41
。 荧光原位杂交（FISH）和基于阵列的比较基因组杂交（array-CGH）的结果证明了MDS患者骨髓MSC的基因突变 ， 而且这种突变和MDS的一个特殊亚型5q综合征有关[42
。
3 ， AML-ALL和MSC
急性髓性白血病（AML）能诱导骨髓衰竭 ， AML细胞不仅直接阻断造血干细胞的正常分化[43
， 而且AML细胞改变骨髓脂肪细胞的代谢过程 ， 诱导激素敏感脂肪酶的磷酸化 ， 从而激活脂解 ， 从而使脂肪酸从脂肪细胞转移到AML细胞 ， 支持AML细胞的生存和增殖[44
。 和正常人骨髓MSC相比 ， 从急性髓性白血病患者骨髓分离培养的MSC ， 不仅其成脂分化增强 ， 而且其SOX9和EGR2表达明显降低[45 46
。  Nras突变的白血病小鼠模型 ， 其骨髓MSC分泌的可溶性因子表达量急剧减少 ， 而且骨髓中MSC的数量减少差不多50%；将健康供体来源的骨髓MSC原位输注到白血病小鼠骨髓腔中 ， 可以通过诱导白血病小鼠骨髓中的巨噬细胞重新编程为Arg1阳性表型 ， 从而重建白血病骨髓微环境并抑制白血病发展[47
。 如果骨髓微环境出现衰老的改变（主要是MSC衰老） ， 则能促进Nras突变的白血病[48
。  AML细胞可诱导骨髓MSC的衰老表型 ， 从而分泌SASP ， 支持白血病细胞的存活和增殖；减少这些衰老的骨髓MSC数量 ， 可以减缓肿瘤进展并延长动物存活时间[49
。 MDS和AML患者骨髓MSC增殖减慢、克隆形成能力降低、同时伴随着成脂分化潜能显著增加 ， 这些变化可能提供一个促进疾病进展的骨髓微环境[50
。 荧光原位杂交分析MDS和AML患者骨髓MSC并不存在白血病细胞遗传学异常 ， 但是AML骨髓MSC的细胞数量明显减少 ， MDS骨髓MSC的增殖能力最差[51
。 AML患者骨髓MSC增殖减慢和成骨分化潜能降低、支持造血的功能减弱 ， 很可能是由于DNA甲基化程度显著增高所致；AML细胞的培养上清同样能损伤健康MSC的功能[52
。  AML和ALL患者进行造血干细胞移植后 ， 白血病患者骨髓MSC的CFU-F克隆数减少和增殖减弱 ， 同时多个因子的基因转录水平出现下降[53
。 我国的研究显示白血病患者进行骨髓移植后 ， 患者骨髓MSC的克隆形成能力和支持造血功能略有下降 ， 但是在9个月后能恢复到骨髓移植前的水平[54
。 这些研究结果提示骨髓移植这个治疗处理可能会损伤患者自身骨髓MSC的功能 。 如果造血干细胞移植患者的骨髓MSC出现增殖缓慢、衰老和凋亡增加 ， 那么骨髓MSC支持造血的功能将会下降 ， 从而导致移植的造血干细胞没法正常造血[55

经验总结扩展阅读


上一篇：红虎健身|5个增肌最好的杠铃力量训练

下一篇：领蔚生物|脑卒中的未来丨干细胞促进神经修复, 改善患者运动功能