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领蔚生物|详解骨髓微环境中干细胞与造血的关系( 三 )


。 有意思的是 ， 在骨髓移植后的骨髓MSC中未检测到供体来源的MSC的存在 ， 这表明是患者自身的骨髓MSC主要参与骨髓移植后骨髓微环境的重建[54
。
4 ， MM和MSC
多发性骨髓瘤（MM）患者的骨髓MSC和骨髓瘤细胞通过黏附分子VCAM-1和整合素α4β1直接接触后的相互作用 ， 使得骨髓瘤细胞促进骨髓中破骨细胞的活性 ， 加速了骨质的破坏[56
。 不少研究证明骨髓MSC促进骨髓瘤细胞的增殖和存活 ， 也有少量研究发现MSC对骨髓瘤细胞的增殖没有显著影响 ， 甚至健康异体MSC能抑制骨髓瘤细胞的增殖[57
。  MM患者的骨髓MSC分泌的外泌体含有更高水平的促肿瘤细胞增殖的蛋白因子和黏附分子 ， 并通过外泌体的交流方式促进多发性骨髓瘤细胞的增殖和存活 ， 而正常骨髓MSC的外泌体显示出一定的抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖活性[58
。  MM患者骨髓MSC高表达HGF、IL-6、DKK1、VEGF、MIP?1α、生长转化因子15（GDF15） ， 低表达TGF-β1[59-63
， 同时伴随着细胞衰老增多和增殖减弱[64-68
。 有报道MM患者骨髓MSC的增殖能力远低于健康骨髓MSC ， 这与一些生长因子（PDGF-α、IGF-1、EGF和bFGF等）受体的表达减少有关[69
。 骨髓MSC高分泌的IL-6和DKK1能促进骨髓瘤细胞的增殖和存活[70 71
。 而GDF15能增加骨髓瘤细胞的存活和耐药 ， 血浆中GDF15水平高的患者诊断后的总生存率低于pGDF15水平低的患者[59
。 MM-MSC比健康骨髓MSC高表达G-CSF、GM-CSF和SCF ， 但是地塞米松培养可以促进MM-MSC表达更高水平G-CSF和SCF ， 而对健康骨髓MSC没有这方面的影响[72
。  MM患者骨髓MSC和健康骨髓MSC有高达145个基因的表达出现明显差异 ， 这些表达差异的基因中有46%的基因涉及到肿瘤微环境的相关功能 ， 包括细胞信息交流的蛋白、信号受体分子、基质分子等[73
；而且MM患者骨髓MSC的成骨分化潜能受损[73 74
。 即使骨髓中存在残留微量的肿瘤细胞 ， 也会对骨髓MSC的基因表达产生明显的转录差异[75
。 MM患者骨髓MSC出现多个基因组序列和转录水平 ， 与健康骨髓MSC之间出现差异 ， 显示出独特的阵列比较基因组杂交图谱 ， 但是暂时没发现这些差异导致的临床意义[76 77
。 另有研究发现MM患者骨髓MSC的基因表达差异 ， 尤其是COL4A1的高表达、NPR3和ITGBL1基因的低表达是独立的高风险指标 ， 能预测患者的生存期和疾病进展[78
。 最新有研究发现MM患者骨髓MSC的CpG岛的甲基化程度远超健康骨髓MSC ， 但是DNA甲基转移酶抑制剂CM-272能逆转启动子区域CpG岛的甲基化程度[63
。  MM患者骨髓MSC的免疫抑制能力下降明显 ， 但是MSC的支持造血功能和成脂/成骨分化功能没有明显差异[79-81
。 也有研究显示在MM发病的早期阶段 ， MM患者骨髓MSC数量减少 ， 伴随着骨髓脂肪细胞增多 ， 提示MSC在病理状态下倾向于向成脂分化[82
。
总结和展望
造血干细胞在发育和造血过程中 ， 以及在炎症应激、恶性肿瘤或移植的病理状态下 ， 通过分泌自分泌或旁分泌细胞因子（包括细胞外囊泡） ， 与骨髓微环境里面的各种细胞相互交流和相互影响 ， 涉及多个信号分子和信号通路 ， 从而维持了骨髓微环境各组份的动态适应变化[83
。
【领蔚生物|详解骨髓微环境中干细胞与造血的关系】骨髓MSC的异常 ， 无论是内在的或是诱发的 ， 都会导致骨髓微环境的改变 ， 微环境的细胞和非细胞成分在支持多发性骨髓瘤细胞增殖、存活、迁移和化疗耐药方面起着重要作用[84-87
。  需要注意的是 ， 造血干细胞移植（HSCT）前的全身照射（TBI）和化疗会破坏患者的骨髓微环境 ， 从而对移植的HSC产生负面的“旁观者效应”[88

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