小番健康|乙肝CRISPR/Cas9研究，这个研究领域，还需要解决哪些问题？
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近期 ， 小番健康详细介绍了CRISPR/Cas9工具在乙肝药物开发领域的前景 ， 因为科学家发现乙肝病毒感染主要局限在单个器官即肝脏 ， 达到高滴度的非整合载体 。 如腺相关病毒（AAV）载体或腺病毒载体 ， 它们可能是直接或重复递送合适工具 ， CRISPR/Cas9核酸酶系统在不断探索中 ， 可能随着时间拖移实现HBV清除 。
2020年诺贝尔化学奖：Emmanuelle Charpentier、Jennifer A. Doudna ， 因发明该技术而获奖乙肝CRISPR/Cas9研究 ， 这个研究领域 ， 还需要解决哪些问题？
HBV难以根除 ， 最主要原因在于核游离型cccDNA具有内在稳定性 ， 它作为所有乙肝病毒蛋白表达的转录模板 ， 阻止了当前抗病毒药物实现HBV根除 。 所以 ， 科学家认为 ， 应该设计开发以消除cccDNA为目标的方法 ， 才是治愈HBV感染的关键 。
未来要想实现治愈HBV感染或至少实现功能性治愈HBV ， 以目前药物开发进展和全球HBV领域科学家观点 ， 应当是组合使用不同机制抗病毒药物 。 在直接靶向和有效灭活cccDNA技术开发方向 ， 尤其是体外工程设计核酸酶 ， 以三种技术比较具有代表性 ， 如ZFN、TALEN或CRISPR/Cas9 ， 它们可能是新型HBV特异性组合方法的有希望组合部分 。
实际上 ， 全球已在各种HBV模型系统中 ， 证明了ZFNs、TALENs或CRISPR/Cas9的抗病毒作用 。 目前看来 ， RNA引导的CRISPR/Cas9核酸酶系统比较具有吸引力 ， 因为Cas9可以靶向乙肝病毒基因组序列生成新的引导RNA ， 实现这一结果要比费时费力地构建目标特异性ZFN或TALEN快许多 。
另外 ， 在这个研究领域中 ， 科学家发现通过提供多个指导序列 ， CRISPR/Cas系统允许通过同时编辑多个目标位点 ， 来进行多重基因组工程 ， 在某些情况下 ， 可能需要一个优势来定量消除持久性病毒 。 此前 ， 小番健康也曾经介绍这一研究领域主要面临的是脱靶效应 ， 因为科学家在研究CRISPR/Cas9系统过程中发现 ， 引导RNA将Cas9核酸酶 ， 靶向特定基因组位点时 ， 可能会受到多次脱靶切割的阻碍 。
因此 ， 这一技术问题也在以往该领域研究中 ， 极大限制了在人类中应用Cas9介导的基因修饰 。 乙肝病毒是一种有着显著遗传多样性的常见病毒之一 ， 因此 ， 科学家在使用定制的设计核酸酶 ， 来根除HBV cccDNA时会变得十分复杂 。
所以 ， 对于CRISPR/Cas9药物设计者而言 ， 这种潜在直接靶向cccDNA方法是具有相当吸引力的 ， 如果想要把这项技术推向临床研究 ， 不但需要确定合适的Cas9靶位点 ， 而且可能还需要确定在各种乙肝病毒基因型之间最大程度保守的病毒特异性序列 。
【小番健康|乙肝CRISPR/Cas9研究，这个研究领域，还需要解决哪些问题？】小番健康结语：从HBV开发趋势和研究数据来看 ， CRISPR/Cas9技术可能成为根除HBV感染者的游离性和整合型HBVDNA的先进组合方法的重要组成部分 。 科学家若可以解决以上技术问题 ， 这种靶向cccDNA潜在方法就有望产生候选药物 ， 并进入临床开发阶段 。
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