领蔚生物|新进展！清华大学报道：基因修饰联合3D微载体递送增强干细胞疗法改善糖尿病疗效
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前言
全世界目前有超过四亿的二型糖尿病（T2DM）患者 ， 仅在2019年因为糖尿病及其并发症而死亡的人数高达420万 。 T2DM已成为威胁人类生命健康最为严重的慢性病之一 。
其主要临床表现为胰岛素抵抗、胰岛功能耗竭 。
传统T2DM治疗药物依然难以使部分患者血糖恢复正常 ， 并且有造成低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种不良反应的可能性 。
近年来 ， 以间充质干细胞（MSCs）为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病提供了新的手段和希望 。 然而 ， 糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了干细胞MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果 。
【领蔚生物|新进展！清华大学报道：基因修饰联合3D微载体递送增强干细胞疗法改善糖尿病疗效】\"
为了增强MSCs针对T2DM的疗效 ， 清华大学杜亚楠研究团队利用慢病毒感染体系对人脂肪来源的MSCs进行Exendin-4的基因修饰（MSC-Ex4） ， Exendin-4是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）家族中的一员 ， 已经在临床上批准用于治疗T2DM 。
然而Exendin-4作为只有39个氨基酸的多肽 ， 极易被肾脏清除 ， 在体内半衰期只有半天 。
本研究中 ， 研究人员发现注射MSC-Ex-4小鼠体内Exendin-4浓度达峰时间可显著延长 ， 实现了Exendin-4的长效释放 。 并且由于MSC内源表达Extendin-4的受体GLP-1R ， 因此MSC-Ex-4可通过自分泌效应增强自身在糖尿病高糖环境下的存活和疗效 ， 同时其分泌的其他活性因子可通过内分泌作用保护胰腺β细胞 ， 并通过旁分泌作用改善肝细胞胰岛素敏感性 ， 减少肝细胞脂质积累（图1） 。
图1. MSC-Ex-4的构建示意图 ， 对胰腺和肝脏细胞的潜在作用机制和对T2DM的治疗策略 。
（A）通过慢病毒转导系统构建Exendin-4基因工程MSCs (MSC-Ex-4) ， 在不断释放Exendin-4的同时可对APOM、IGFBP2等蛋白因子分泌进行调节 。 其中 ， MSC-Ex-4分泌的Exendin-4可通过自分泌与自身的GLP-1R相互作用延长其在高糖应激下的抗逆能力 。 同时MSC-Ex-4分泌的其他活性因子可通过内分泌作用保护胰腺β细胞 ， 通过旁分泌作用改善肝细胞胰岛素敏感性 ， 减少肝细胞脂质积累 。
（B）多次系统性注射可以显著改善二型糖尿病症状 。 通过注射3D明胶微支架辅助MSC-Ex-4作为细胞包封和给药载体 ， 单次局部给药可实现长效治疗效果 。
MSC-Ex-4在模拟T2DM高糖环境的体外模型中表现出良好的抗逆能力 。
进一步研究证实 ， 这种能力得益于MSC-Ex-4自分泌的Exenidn-4配体结合了自身表达的GLP-1R受体并激活下游的AMPK信号通路 ， 从而促进了细胞增殖 ， 并且显著增强了抗凋亡及抵抗衰老能力 。
与此同时 ， MSC-Ex-4分泌的Exendin-4可促进胰岛β细胞增殖 ， 抑制其衰老和凋亡 。 进一步 ， 通过对MSC-Ex-4的转录组和分泌组学进行分析 ， 发现其分泌的大量生物活性因子(如IGFBP2、APOM等)也可通过旁分泌作用激活肝脏细胞PI3K-AKT信号通路从而改善肝脏胰岛素敏感性并减少脂质积累（图2） 。
图2. MSC-Ex-4在高糖环境下抗凋亡和抗衰老能力增强 ， 细胞内AMPK信号通路被激活（A-C） 。
同时MSC-Ex-4可促进胰岛细胞增殖和抑制凋亡（D-F） ， 并通过分泌因子激活肝脏细胞PI3K-AKT信号通路（G-I） 。
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