小番健康|AATLD在研新药Belcesiran，I期中期数据，可显著减少异常AAT蛋白
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Alpha-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症属于一种罕见遗传病 ， 主要由SERPINA1基因突变引起 ， 可以导致肝脏和肺部疾病 。 Dicerna Pharmaceuticals公司公布 ， 旗下针对这种罕见遗传病的在研药物Belcesiran I期临床试验中期结果（可见下图；来源Dicerna） 。
AATLD在研新药Belcesiran ， I期中期数据 ， 可显著减少异常AAT蛋白
熟悉Dicerna的人应该了解 ， 其主要运用专有的GalXC? RNAi平台推进开发基于RNAi疗法药物 ， 包括在研乙肝新药RG6346 ， 也是Dicerna公司自主研发的 。 宣布了4项已完成的主动治疗中期结果Belcesiran I期双盲、安慰剂对照、随机试验的剂量队列（0.1、1.0、3.0 和 6.0 mg/kg） ， belcesiran是一种在研基于GalXC? RNAi治疗剂 ， 正被用于临床开发 ， 用于治疗这种罕见遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏性肝病（AATLD） 。
AATLD是一种罕见遗传病 ， 可以导致肝脏各种病变 ， 包括发生HCC可能 。 来自该中期分析数据表明 ， 服用单剂的belcesiran后 ， 受试者的血清α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 出现剂量依赖性下降 。 在该分析之中 ， 还发现belcesiran具有可接受的安全性 ， 且通常具有良好耐受性 。 目前 ， 该研究药物的 I期试验最终剂量队列（12.0 mg/kg）的主要治疗评估期正在进行中 。
Belcesiran I期设计方法
这项针对罕见遗传病AATLD的I期临床试验设计是这样的 ， I期试验旨在评估单次皮下注射研究药物belcesiran 0.1、1.0、3.0、6.0 或 12.0 mg/kg与安慰剂相比的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（每组 n=6；2:1 随机化）在成年健康志愿者中 。
包括高达6.0 mg/kg belcesiran剂量给药分析中 ， 大于0.1 mg/kg剂量实现的平均最大血清AAT下降幅度为：50% (1.0 mg/kg)、69% (3.0 mg/kg)和 80% (6.0 mg/kg) 。 在接受6.0 mg/kg治疗的4名受试者中 ， 研究人员观察到AAT最大下降依次为91%、87%、79% 和 62% ， 而后者出现伴随皮肤感染（与belcesiran无关）和C-反应蛋白水平显著升高（CRP；衡量体内炎症的指标） 。 已知的CRP与AAT在感染时 ， 都会升高 。
这项I期研究没有报告严重不良事件 。 所有治疗中出现的不良事件（TEAE）均为轻微级 ， 除3个TEAE为中度 ， 并且被确定为与belcesiran无关 。 对于本分析中包括任何belcesiran剂量队列 ， 在治疗期间未报告肺功能或实验室检查的临床显著变化 。
目前 ， 这项I期临床试验的最终剂量队列为12.0 mg/kg正在进行中 ， 该队列数据未被纳入本中期分析中 。 Dicerna公司计划在2021年即将开始的医学大会上 ， 展示所有这项 I期剂量队列的额外结果 。
AATLD具体指什么？它对肝脏会产生哪些影响？
前面已介绍 ， 这是一种罕见的遗传病 ， AAT蛋白在肝细胞中产生并在血液中循环 ， AAT通过中和中性粒细胞弹性蛋白酶 ， 来保护肺部和身体其他部位 。 中性粒细胞弹性蛋白酶 ， 这是一种抵抗感染的酶 ， 但如果AAT无法充分调节 ， 也会损害健康组织 。 大多数严重AAT缺乏症的患者 ， 属于Z等位基因（PiZZ基因型）纯合子 。 在肝脏中 ， 突变的Z-AAT蛋白的错误折叠 ， 可导致该蛋白在肝细胞中聚集 ， 导致肝损伤发生 ， 包括可能进展为肝脏各种病变 。
估计大约有10%或更多的成人AAT缺乏症患者 ， 会患上具有临床意义的肝病 。 同时 ， AAT缺乏症患者也可能患上肺病 ， 包括肺气肿 。 研究药物Belcesiran ， 它是一种还未上市 ， 正处于临床开发阶段的皮下给药GalXC? RNAi疗法 ， 可以靶向α-1 抗胰蛋白酶 (AAT) ， 正用于这种AAT缺乏性罕见遗传病（AATLD） 。 作用机理方向 ， Belcesiran可以靶向负责产生异常AAT蛋白的基因 ， 来减少肝脏中AAT产生 。
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