Cell：女性痴呆风险是男性的2倍，与基因相关，或是与生俱来的
作者：医诺维
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阿尔茨海默症（AD） ， 俗称老年痴呆症 ， 是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题 。 全球约有5000万痴呆症病例 ， 每年新增约有1000万例 ， 在中国 ， 有上千万患者 ， 位居全球第一 。 尽管科学界投入了许多精力 ， 但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默症 。
根据美国疾控中心（CDC）的数据 ， 女性患阿尔茨海默病的可能性几乎是男性的两倍 ， 但是造成该现象的原因一直不清楚 。
2022年10月4日 ， 美国凯斯西储大学的研究人员在"Cell"期刊上发表了一篇题为"X-linkedubiquitin-specificpeptidase11increasestauopathyvulnerabilityinwomen"的研究论文 。
该研究表明 ， 导致女性痴呆风险较高的原因与基因有关 ， X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11 ， 会导致女性大脑tau蛋白积累更多 ， 痴呆风险较高 。 这一发现可能有助于开发治疗痴呆症的新药 ， 从而恢复大脑中tau水平 。
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当神经细胞的功能不再需要某种特定的tau蛋白时 ， 它通常被破坏和清除 。 然而 ， 有时这种清除过程会出现错误 ， 导致tau在神经细胞内病理性聚集 ， 从而导致神经细胞遭到破坏 ， 最常见的结果是阿尔茨海默病 。
在清除多余的tau过程中 ， tau首先会被泛素化（ubiquitination） ， 就是给tau打上标签 ， Tau的泛素化及去泛素化受到一系列酶的平衡调控 。 如果此调控过程出现问题 ， 就有可能导致tau聚集 。
在该研究中 ， 研究人员着手分析了控制泛素化的酶系统 ， 分析显示 ， 女性在大脑中自然表达的泛素特异性肽酶11（USP11）水平高于男性 。 此外 ， USP11水平似乎与女性大脑tau病理学密切相关 ， 但与男性无关 。 类似的结果也在小鼠模型中被证明 。
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USP11与女性tau病变的强关联
众所周知 ， 所有女性都有一对X染色体 。 在胚胎发育早期 ， 一条X染色体将失活 ， 女性人体内的所有细胞只有一条转录活性的X染色体 。 这有助于防止出现在两条X染色体上的基因过度表达 。 早期研究显示 ， 有些基因可以逃避这种X染色体失活 ， 而该研究中表达USP11的基因就是如此 ， 它存在于女性一条失活的X染色体上 。
在小鼠模型中 ， 当研究人员敲除表达USP11的基因时发现 ， 与雄性相比 ， 尽管敲除USP11保护了雄性小鼠大脑免受tau病例的影响 ， 但对雌性小鼠的保护更强 。
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敲除USP11的雌性小鼠 ， 更大程度减轻tau积累
研究表明 ， 雌性中USP11酶的过度表达会导致阿尔茨海默病中对tau病理学的易感性增加 ， 增加了女性患痴呆症的风险 。
尽管如此 ， 研究人员指出 ， 动物模型可能还没有完全捕捉到在人类身上看到的tau病理学的全谱 ， 需要更多研究来证明 。
研究人员表示 ， 庆幸的是 ， USP11是一种酶 ， 而酶传统上可以通过药理来抑制 ， 研究人员希望开发一种抑制USP11的药物 ， 以保护女性免受患阿尔茨海默病的高风险 。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002
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