小番健康 乙肝药物研发，先认识复制的特点，了解这个领域的药研发展
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让更多人认识并了解新药研发领域 ， 可以通过乙肝全球创新药开发特点和研究周期 ， 略窥一二 。 临近2021年美国肝病年会 ， 全球专注于乙肝新机理药物开发的药企 ， 也都会带来更多新的临床前研究和临床试验数据 ， 所以 ， 最近关于全球慢性乙肝各种不同作用机制的新药科普会比较丰富 。
【小番健康 乙肝药物研发，先认识复制的特点，了解这个领域的药研发展】
乙肝药物研发 ， 先认识复制的特点 ， 了解这个领域的药研发展
一、药物开发先要了解HBV
对这么多不同的在研乙肝新药 ， 科研人员其实主要还是从乙肝病毒自身的复制周期着手 ， 因为只有充分了解HBV生命周期更多其他步骤（有别于NUC或IFN机理） ， 才能够开发出候选药物 ， 将其推向临床开发阶段 。
乙肝病毒是一种人类已经知道的DNA病毒 ， 因其DNA聚合酶的逆转录酶（RT）活性 ， 它可以通过RNA中间体进行复制 。 虽然 ， 全球已经开发出了多种核苷（酸）类似物（简称NUC疗法）和干扰素（IFN） ， 它们都被临床工作者证明是可用有效的CHB疗法 ， 但是 ， NUC疗法多数需要长期给药 ， 此类抗病毒药物产生的耐药性 ， 还可能带来一些严重潜在并发症 。
二、耐药性一直困扰着科学家 ， 直到TAF推向上市
乙肝和相关的药物耐药性研究 ， 也被临床工作者广泛验证 ， 包括乙肝病毒适应能力、药物遗传屏障、药物依从性和药物效力等 ， 都和抗病毒药物耐药发展有关 。 乙肝病毒不仅是DNA病毒 ， 并且还是一种有包膜很小的DNA病毒 ， 属于嗜肝DNA病毒家族中的成员 。
这种病毒会引起慢性肝炎 ， 并经常容易导致LC和HCC 。 在核苷类似物被科学家开发上市以前 ， 乙肝领域其实十分匮乏药物 ， 直到口服核苷类似物研发上市 ， 才改变了HBV领域治疗药物的格局！最早被美国FDA批准用于治疗CHB的是几种核苷类似物 ， 包括拉米夫定 ， 这是一种胞嘧啶 L-核苷类似物、阿德福韦酯 ， 这是一种腺苷类似物、替比夫定 ， 这是一种胸苷类似物、恩替卡韦 ， 这是一种碳环鸟苷类似物；
以上有几种曾经都是小番健康直接负责开发的项目 ， 并推向乙肝药物市场 。 虽然 ， 这些药物的作用机理都已经被科学家阐明 ， 但它们暴露出来的主要问题是耐药性和交叉耐药 。 以阿德福韦（ADV）为例 ， 它是一种无环腺苷类似物（9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)-腺嘌呤） ， 在长期临床研究中 ， 曾经被发现耐药性 。
在科学家不断探索新型NUC疗法中 ， 目前一线的是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF） 。 之所以继续开发此类药物 ， 我们也应该弄清楚科学家的开发初衷 ， 那就是上面提及的耐药性和交叉耐药 。 例如 ， ETV、TDF和TAF被临床工作者发现耐药率明显低于更早以前开发的NUC药物 ， 由于更低耐药率和更有效方面优势 ， 例如TDF或TAF才被成功推向乙肝药物市场 。
三、了解cccDNA的来源
尽管现有NUC药物已经能够长期控制乙肝病毒复制 ， 但他们多数需要长期甚至终身给药 ， 且这种方法导致的乙肝表面抗原血清清除非常少见 。 之所以会出现这种现象 ， 我们也要细细、耐心地向读者解释清楚原因 ， 因为NUC疗法原本的作用机制 ， 就不是针对乙肝病毒持久储存库 ， 也就是我们经常听到的共价闭合环状DNA（cccDNA）形成的病毒基因组 。
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