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4、多肽和蛋白质类药物的口服给药生物药物的口服给药是难度最大而又最热门的给药途径 。多肽或蛋白质的口服后一般在胃肠道降解成小分子氨基酸后吸收，其生物活性也随之消失 。阻止这些大分子口服吸收进入的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶 。因此改进其生物利用度的焦点就是如何减少这些屏障的作用 。
促渗透剂的应用
常用的方法是使用促渗剂 ， 如表面活性剂、脂肪酸或胆盐，增加粘液层和上皮细胞层的通透性，扩大细胞间隙 。最常用的口服吸收促进剂是胆盐和脂肪酸 ， 也有人使用水杨酸钠 。该类物质的最大缺点是无选择性地作用于脂质表面而可能使所有小肠内容物成分包括各种毒素和生物病原体进入血液，也有潜在的细胞膜溶解和局部炎症等毒性 。
一种颇有前途的促渗剂是由特殊细菌产生的蛋白毒素，Zonula occludens toxin（ZOT） 。ZOT特殊作用于actin filaments of zona occludents而不影响全肠道功能的完整性，而且 ZOT仅对小肠和十二指肠的受体有效而不作用于直肠和结肠 。因此其细胞内通道作用安全、可逆、具时间和剂量的依赖性、限定于某些部位 。给糖尿病动物服用加有5ugZOT的10IU胰岛素，即从原来的无降糖作用而转为显著的降糖作用并维持最大有效性 100 min，相当于皮下注射 1．2～2．4IU胰岛素，即相对生物利用度为 8%～16% 。
蛋白酶抑制剂
应用蛋白酶抑制剂可阻止胃肠消化酶对胰岛素等的破坏 。常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、camostat mesilate、bacitracin、aprotinin、大豆胰酶抑制剂等，前3种效果较佳 ， 主要影响蛋白酶集中的大肠段的吸收 。结合应用促吸剂能取得更好的效果 。例如同时服用 12IU的胰岛素、10mg/mL胆酸钠和 aprotinin，禁食大鼠的血糖下降达 70%，而只与胆酸钠或与 aprotinin合用，血糖只下降 30% 。
剂型和制剂技术
（1）肠溶衣制剂对胰岛素胶囊或微九采用肠溶材料丙烯酸树脂包衣可减少胃酸和部分酶的破坏 ， 达到定位释放 。在 PH7．5～ 8．0释放药物，大鼠口服16IU胰岛素的降糖效果与腹腔内注射4IU胰岛素的效果类似，相对生物利用度为9．3%～12．7% 。
（2）微球和毫微球将胰岛素制备成小于2um的生物降解或不降解材料的微球，既能减少药物的破坏，也可能通过空肠绒毛尖端细胞脱落形成的间隙或Payer’s结吸收，也可以缓慢释放药物，通过胃肠上皮细胞正常吸收转运到肝、脾和其它组织，降低血糖以及肝糖原的积累 。大小在250～300urn的聚异丁基腈基丙烯酸微球可在30～60min内穿透肠粘膜，其途径包括细胞间隙途径和Payer’s结的M细胞 。通过大鼠分肠段给药100IU/Kg胰岛素微球，最大吸收在回肠（65%），蕨为空肠和十二指肠（50%） ， 最低为结肠（30%） 。
（3）微乳、复乳和脂质体
将胰岛素制备成口服微乳可以改进其吸收 。狗十二指肠给予15IU/kg的W/O型胰岛素微乳，采用同位素示踪法测定其上腔静脉及下腔静脉的血药浓度，表明做乳口服吸收的主要途径为淋巴途径，上腔静脉血药浓度为下腔静脉血药浓度的2．55倍 。国内曾研究过胰岛素口服复乳，给予糖尿病模型小鼠灌胃给药后具有肯定的降血糖作用 。用脂质体作为口服蛋白质和多肽药物的载体至今仍在研究，包括胰岛素、葡萄糖氧化酶、凝血因子Ⅷ、各种细胞因子类药物等 。有报道糖尿病大鼠口服胰岛素脂质体后的显著降糖作用，3小时到达最大值，而对正常大鼠血糖无影响，但学术界对此存在争议 。
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